医学一区IF12非靶代谢组筛选biom

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肺动脉高压（PH）是一种治疗方法有限的疾病。但慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是明显的例外，通常可采用肺动脉内膜切除术（PEA）进行治疗，这让PEA无创筛查成为挽救CTEPH患者的有效策略。非靶代谢组因实验前处理简单，能尽可能保留所有代谢物一级信息，在无创biomarker鉴定筛选方面更有保障，被广泛应用于各种疾病的biomarker鉴定及开发。

年4月1日，EurRespirJ在线发表了题为“Plasmametabolomicsexhibitresponsetotherapyinchronicthromboembolicpulmonaryhypertension”的文章，利用队列样本确定CTEPH与健康对照和相似患者的特征差异代谢谱，展示与PH相关的心肺代谢扰动现象，筛选出PEA手术相关的一系列更适合应用于靶向干预治疗的无创biomarker。

下面小编对该文献研究成果进行详细解读：

▌样本来源

该研究志愿者分医院（英国伦敦）医院（英国剑桥），分析的对象为患有慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH），健康对照（HC），类似患者组（DC；发现没有肺动脉高压（PH）或患有慢性血栓栓塞性疾病（CTED）但没有PH的患者）和患有特发性（IPAH）或遗传性肺动脉高压（HPAH））。

▌分组设置

组1：采用经典的发现，验证队列研究方法，第一队列为discoverycohort，设置CTEPH患病组和健康对照组，手术无法治愈的CTEPH患者组（n=）与健康对照组（n=58）；第二队列为验证队列，设置CTEPH患者组（n=92）与健康对照组（n=63）鉴定差异代谢谱和biomarker。

组2：设置DC（n=），CTED（n=63）和IPAH/HPAH（n=）组，挖掘CTEPH代谢谱差异特异性。

组3：设置适合进行PEA手术的CTEPH患者组（pre-PEA，n=64）与PEA手术后患者（post-PEA）患者组（n=82）评估CTEPH患者术前术后代谢谱差异。

组4：CTEPH患者组（n=68）和IPAH患者组（n=18）上腔静脉SVC、肺动脉PA和桡动脉ART三处取样探究CTEPH患者心肺代谢扰动现象。

样本分组设置及分析流程图

▌样本处理

抽取血液样本至EDTAVacutainertubes(BD,Oxford,UK)中，立即颠倒8-10次，置于冰上，(×g,15?minat4°C)离心30分钟，将分离到的血浆储存在-80°C保存备用。

▌主要结论

1.CTEPH患者与健康对照和类似疾病患者差异代谢谱

研究共纳入≥95％样本中种血浆代谢物进行下游分析，CTEPH患者与健康对照组共55种差异代谢物，校正年龄，性别，种族，体重指数，肌酐，胆红素和药物治疗等潜在混杂因素后，共35种代谢物可将CTEPH患者与健康对照区分（p0.05），12种显著差异代谢物可将CTEPH和CTED患者区分（p0.05），5种差异代谢物将CTEPH与IPAH患者区分，19种差异代谢物可将CTEPH患者与DC组区分（p0.05），体现差异分组间代谢谱的差异变化及代谢物特异性。

用于区分CTEPH患者与健康对照和相似患者的差异代谢物热图

2.代谢标志物检测性能评估

采用队列数据进行建模及训练绘制接受者操作特征曲线，确认了12种代谢物7-meythlguanine，N-formylmethionine，N1-methyladenosine，N1-methylinosine，5-methylthioadenosine，1-stearoyl-2-arachidonoyl-GPC，1-linoleoyl-2-arachidonoyl-GPC，sphingomyelin，n-acetymethionine，pseudouridine，N2，N2-dimethylguanosine可作为biomarker区分CTEPH患者和健康对照组（曲线下面积（AUC）0.64–0.94，所有p2×10-5），CTEPH患者和类似疾病患者（AUC0.58–0.77，所有p0.05）。检测的灵敏度和特异性分别在57-92％和35-94％。

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）与健康对照组和类似患者组ROC曲线图

3.PEA手术前后差异代谢物鉴定

对可进行PEA手术的CTEPH患者和PEA术后患者差异代谢物进行鉴定，再采用配对手术前后样品进行验证，共检测到12种显著差异代谢物，7种在多项测试校正后仍显著差异。值得注意的是，虽然Taurine在未配对的样品中表达水平上升，但在配对的样品中减少，趋势存在差异，表明其是假阳性，其他六种代谢物均无异常，而差异最为明显的为N2，N2-dimethylguanosine，sphingomyelin。表明PEA手术治疗在代谢水平上对CTEPH患者有改善，这些差异代谢物可作为靶向治疗干预的无创biomarker。

关键差异代谢物箱形图

4.CTEPH患者心肺代谢扰动来源研究

进行IPAH和CTEPH患者的上腔静脉（SVC），肺动脉（PA）和桡动脉（ART）血浆代谢组检测，共获取SVC-PA，PA-ART和ART-SVC三个途径的个显著差异代谢物（p0.05），其中11种共有差异代谢物，值得注意的是N2，N2-dimethylguanosine，sphingomyelin在手术后发生了明显改变，提示其水平下降与疾病的发展和逆转有关。利用Spearman评估代谢物与临床指标（心肺功能指标：6分钟步行距离，右心房压力，心输出量等）的相关关系，发现特异代谢物与CTEPH的严重程度有较强相关性（+/-0.）。说明心肺代谢差异会引起CTEPH患者心肺代谢扰动。

SVC，PA和ART代谢物韦恩图及显著差异代谢物箱线图

▌文章总结

本文是非常经典的血浆非靶代谢组学筛选biomarker的文章，样本量大，生信分析的内容较为常规，采用套路式的队列人群（发现-验证-确认）进行分析，确定CTEPH与健康对照和相似患者的特征差异代谢谱，鉴定和挖掘差异代谢物，结合临床指标和临床表征信息，灵敏度特异性等评估指标信息确定了候选早筛biomarker。结合多维度多组数据，着眼于代谢水平，评估其与临床指标的相关关系，讨论CTEPH患者心肺代谢差异所带来的心肺扰动现象，为针对性治疗各类肺动脉高压提供理论依据。

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▲参考文献：

[1]SwietlikEM,GhataorheP,ZalewskaKI,etal.Plasmametabolomicsexhibitresponsetotherapyinchronicthromboembolicpulmonaryhypertension[J].EuropeanRespiratoryJournal,:.

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