年早产儿动脉导管未闭的处理三

SarahParkerson,etal.ManagementofPatentDuctusArteriosusinPrematureInfantsin.FrontiersinPediatrics

PROPHYLACTICCLOSUREOFPDA

正如在超过60个对照试验中所描述的，尽管中-大型的PDA会导致相关并发症，但是新生儿预防性关闭PDA对死亡率和并发症率的降低缺乏明显依据。McNamara从四个可能原因解释了导管关闭后的益处。首先，具有“血流动力学意义”的PDA与不利预后并无真实的因果关系；其次，许多研究得出的结论不可靠的原因是“血流动力学意义”的定义不同，因此结果会被“无血流动力学意义”的PDA所干扰；再次，安慰剂组和治疗组间的重叠人群可能隐藏了可见的获益；最后，在hsPDA和不利预后间存在因果关系，但是单独关闭并不能充分缓解并发症率和死亡率。多重混杂因子共存可解释了为什么预防性关闭的临床试验显示仅降低了部分并发症的发病率。

在PDA出现“血流动力学意义”前预防性的药物关闭PDA可降低中度IVH的发病率，然而外科结扎没有降低BPD、NEC发病率或改善神经发育的远期预后。年的Ment试验表明对4.5岁和8岁的年长患儿预防性使用吲哚美辛可改善神经发育的预后。然而，PDA-TOLERATE试验发现妊娠28周前出生的新生儿在出生一周后的内科治疗与PDA结扎率降低或出院时PDA仍存在无关。此外，妊娠26~28周出生的新生儿早期采用药物治疗后可增加迟发性败血症和死亡率，表明早期药物治疗并非没有远期副作用。这使得许多神经学家对此采取保守方案，与药物治疗相比，其NEC、IVH和ROP的发病率也相近。在一项研究中发现没有接受PDA治疗的早产儿的死亡率低于接受药物治疗的早产儿。PDA的自发性关闭和需干预的保守治疗无效的患儿增加了评估保守治疗相关并发症的难度。

在广泛应用药物治疗PDA前，预防性外科结扎是常见的治疗方式。年Cassady发表了第一篇外科结扎的随机对照试验，其发现NEC发生率显著降低，但是死亡率、重度IVH、BPD或ROP无明显降低。由于外科结扎和高并发症率相关，预防性外科结扎不再成为常规手段。

MEDICALCLOSUREOFAHEMODYNAMICALLYSIGNIFICANTPDA

美国FDA同意使用吲哚美辛和布洛芬以关闭PDA。这类药物通过抑制前列腺素合成酶的环加氧酶位点阻止花生四烯酸转变为前列腺素，从而导致PDA收缩。布洛芬和吲哚美辛具有同样的关闭PDA效果。此外，布洛芬的NEC和急性肾损伤风险更低。布洛芬对比吲哚美辛的远期受益并未深入研究，因此未能提供可靠的数据支持。

布洛芬每24小时三次。标准剂量是首剂10mg/kg，第二剂和第三剂为半量（5mg/kg）。然而，更新研究发现当予以双倍剂量布洛芬时关闭率更高（54.8%vs.30.6%）。Mitra于年发表了一篇meta分析同样指出布洛芬剂量双倍时PDA关闭可能性更高，且不增加不良预后。另一项RCT研究采用早期口服布洛芬预防可降低hsPDA发病率，以及更好的预防不良事件（肠穿孔和肾损伤），尽管这并没有统计学意义。一项研究进一步支持了上述观点，该研究发现血清布洛芬水平更低的早产儿中，其hsPDA在3剂治疗后并未关闭；尤其是这些患儿在第一剂后血清布洛芬水平显著低于hsPDA在3剂治疗后关闭的患儿。

布洛芬的使用共识在近期研究中已被阐明。年的一项系统评价发现静脉使用布洛芬较口服的PDA关闭有效率更低（RR0.37;95%CI0.23–0.61）。在大型meta分析中同样发现了类似结果。Pacifici建议口服布洛芬带来的更慢吸收速度和半衰期延长为药物和PDA相互作用提供了更多时间，从而使之更为有效。然而，一项ELBW婴儿的研究发现接受口服布洛芬关闭PDA的婴儿较静脉使用布洛芬出现更高几率的PDA再通。基于其安全性，有证据表明对于极低体重婴儿，口服布洛芬和静脉使用布洛芬同样安全。更进一步，一项研究发现接受口服布洛芬以关闭PDA的早产儿神经发育预后较静脉使用无明显差异。布洛芬与更高风险NEC、自发性肠穿孔和急性肾损伤相关。此外，肾脏、肠系膜和大脑血流减少可通过吲哚美辛/布洛芬使用以关闭PDA后近红外光谱和多普勒超声反映。对于早产儿吲哚美辛/布洛芬治疗时予以肠内营养可减少胃肠道不良反应，该方式日益流行推广。然而，一些研究发现在吲哚美辛/布洛芬治疗新生儿时，予以小剂量的肠内营养并不导致肠内营养耐受性或胃肠道有害事件的差异性。

最近，对乙酰氨基酚为作为吲哚美辛和布洛芬的替代药物。美国FDA目前尚未批准对乙酰氨基酚用于关闭新生儿PDA。对乙酰氨基酚的机制目前尚未完全明晰，但是其可抑制前列腺素合成酶的过氧化物酶部分，导致PDA缩小。口服对乙酰氨基酚也没有像环氧化酶抑制剂深入研究，但是其口服布洛芬一样可用于关闭PDA。此外，口服对乙酰氨基酚对比高剂量口服布洛芬，可降低肾功能不全发生率。一项研究发现PDA在3天对乙酰氨基酚治疗后没有关闭的早产儿中，其血清对乙酰氨基酚水平更低。对乙酰氨基酚具有有效关闭PDA的能力和可降低不良事件的发生，可很好的取代环氧化酶抑制剂，尤其是对于合并其他容易受吲哚美辛/布洛芬影响的并发症的新生儿。然而，近期一项多中心随机对照试验评估了针对妊娠小于32周且出生体重小于g的hsPDA采用静脉使用对乙酰氨基酚和静脉使用吲哚美辛的有效性，心脏超声提示前者的有效性更低（关闭率5.9%vs55%）。此外，一项RCT评估了矫正胎龄18-24周的扑热息痛对比布洛芬在神经发育预后的影响，提示两者无明显差异。一项12个新生儿的单中心试验评估了联合治疗（扑热息痛和布洛芬）和单药治疗hsPDA的疗效，发现联合治疗成功率为75%。然而，单中心双盲随机对照研究发现静脉使用布洛芬加用静脉使用扑热息痛以治疗hsPDA无明显受益。

SURGICALCLOSUREOFAHEMODYNAMICALLYSIGNIFICANTPDA

Cotton和其同事完成了首次RCT评估外科结扎和保守“标准”药物治疗，他们测试了8-10天龄的机械通气状态的VLBW新生儿。尽管规模较小，该研究发现常规早期外科结扎可带来更早的脱机时间和更低医疗花费。不幸的事，外科结扎可增加并发症，包括BPD、ROP和远期神经发育损伤。早产儿预防性吲哚美辛试验（TIPP）同样发现对比单一药物治疗的患儿，接受外科结扎的患儿更大几率出现BPD、重度ROP和18-22月的神经感觉缺陷。

然而，也存在很多与外科结扎相关的混杂因素使得神经发育缺陷的原因更为复杂。预后是否是单纯的因果关系还是手术代表了临床严重性尚不明确。手外科结扎后出现严重不良事件和关于PDA是否需要关闭的讨论使得大多数神经病学家宁求稳妥也不愿采取外科结扎，哪怕内科治疗已经无效。

译者：陈泽文

编辑：黄琰

CardiothoracicSurgery