EHJ丨保留射血分数心衰患者肺高压的神经

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MasaruObokata,etal.Theneurohormonalbasisofpulmonaryhypertensioninheartfailurewithpreservedejectionfraction.EuropeanHeartJournal

译者：医院黄冰鑫

摘要

目的：

肺高压（Pulmonaryhypertension,PH）在各种保留射血分数心衰（Heartfailurewithpreservedejectionfraction,HFpEF）患者中是一种重要表型,但是其机制基础尚未明了。我们假设两种负调节通路活化内皮素和肾上腺髓质素在PH的病理生理中起重要作用，其程度在有PH恶化的HFpEF患者中更强，同时和血流动力学紊乱的严重程度以及心肺储备、供氧能力受限相关。

方法和结果：

作为前瞻性研究的一部分，测量介入验证的38例HFpEF患者和20例无心衰患者静息和运动时C-端内皮素1（CT-proET-1）和中段肾上腺髓质素前体（MR-proADM）的血浆水平、中央血流动力学、超声心动图、氧耗量（VO2）。CT-proET-1和MR-proADM的血浆水平呈高度正相关（r=0.89.p＜0.），与对照组相比，HFpEF受试者静息和运动时每种神经激素都是高水平，CT-proET-1和MR-proADM水平和平均肺动脉压力（r=0.73和0.65，均p＜0.）、肺毛细血管楔压（r=0.67和0.62，均p＜0.）呈正相关，与肺动脉顺应性呈负相关（r=-0.52和-0.43，均p＜0.）。与对照组相比，HFpEF受试者运动过程中表现出右室储备受限，表现为右室s’和e’组织速度增加。基础CT-proET-1和MR-proADM水平与右室舒张期储备下降（△RVe’，r=-0.59和-0.67，均p＜0.）、运动后心输出量减少（r=-0.59和-0.61，均p＜0.）呈正相关，VO2峰值降低更多（r=-0.60和-0.67，均p＜0.）。

结论：

HFpEF受试者表现内皮素和肾上腺髓质素活化的神经激素通路，其强度与肺血流动力学紊乱、右室储备功能受限、心输出量降低相关，更深深损害了HFpEF患者的运动能力。需要进一步的研究评估因果关系以及决定靶向针对这些负调控通路的疗法是否可以提高有HFpEF-PH表型患者的结局。

正文图表展示

表1：基线数据

表2：静息及运动时的血流动力学及右室储备能力

图1：（A和B）和对照组相比，HFpEF患者表现CT-proET-1和HFpEF升高

CT-proET-1和MR-proADM的水平与平均肺动脉压（A和B）以及肺动脉顺应性高度相关。

图2：（A）和对照组相比，HFpEF受试者在峰值运动时，三尖瓣RVe’和RVs’组织多普勒速度增加较少（B和C）基线CT-proET-1和MR-proADM和运动后左心室舒张储备受损相关

图3：基线CT-proET-1和MR-proADM和运动以及峰值氧耗的心输出量储备受限高度相关

表3：神经激素标志物检测肺血管储备异常的诊断正确性

讨论

我们首次证明在HFpEF患者静息和运动时，内皮素活化和负反馈调节激素肾上腺髓质素与左侧心脏充盈压、肺血管负荷、肺动脉低氧、右室功能、运动能力存在密切联系。与对照组相比，静息时CT-proET-1、MR-proADM水平与平均肺动脉压、肺动脉顺应性、肺血管阻力、肺动脉氧饱和度、肺毛细血管楔压相关，提示这些神经激素的活化反映了HFpEF患者肺血管疾病和充盈压。CT-proET-1、MR-proADM水平也与血流动力学恶化、右室收缩/舒张储备受限、运动时增加心输出量的能力减弱有关。这些数据表明内皮素轴的激活可能在HFpEF的PVD的发病机制中起作用，而肾上腺髓质素信号的活化可能作为一种负反馈调节减轻内皮素的不利影响。

HFpEF是一种异质性综合征，这种异质性被认为是至今和HFpEF相关的临床试验失败的可能原因之一。因此，研究者越来越有兴趣将各种HFpEF不同的表型归类到更多病理生理中以在未来开发针对表型的治疗方法。

肺动脉高压在HFpEF患者中很常见，并导致呼吸困难、通气受限、有氧能力降低、住院和死亡风险增加。除左房高压外，大量HFpEF患者也出现肺血管疾病。最近的研究表明HFpEF合并PVD的患者表现独特的病理生理特征，包括肺血流动力学恶化、运动时右室收缩储备受损、运动能力降低、结局更差。甚至疾病早期，在静息状态下左侧充盈压升高之前，就可以看到肺血管舒缩功能障碍。总的来说，这些数据表明，左房高压和肺血管病都是HFpEF的重要治疗靶点。在这个队列中，左房高压和肺循环异常的表面神经激素驱动因素仍然未知，但为了设计针对这一病理生理学的新试验，确定这些因素是很重要的。

HFpEF合并肺血管疾病的神经激素激活

生物标志物可能有助于描述HFpEF的潜在病理生理。内皮素-1通过诱导肺血管收缩、平滑肌细胞增殖和肺血管结构重塑，在PAH的发生发展中起重要作用。相反，ADM是一种心脏保护肽，对肺循环有直接作用，包括肺血管扩张和抑制血管结构重塑。已知在PAH动物模型中，ADM与ET-1偶联，作为一种负反馈调节。因此，我们假设CT-proET-1和MR-proADM都可能与HFpEF充盈压力和PVD的较大升高有关。

在目前的研究中，即使在调整了年龄、肾功和BMI后，HFpEF受试者的CT-proET-1和MR-proADM也较对照组升高。这两种相反的神经激素彼此高度相关，与其他负反馈激素如NT-proBNP相比关联性更强。CT-proET-1和MR-proADM升高不仅与左侧充盈压有关，而且与搏动性(肺动脉顺应性)和稳态肺血管负荷(PVR)独立相关，后者也与不良结局相关。我们还观察到内皮素水平与肺动脉氧饱和度呈负相关。这些数据与最近的实验研究以及一项人类HFpEF研究相一致。低氧诱导ET-1和ADM的表达，上调肺血管内皮素途径有助于从单纯毛细血管后肺高压(Isolatedpost-capillaryPH，Ipc-PH)向以结构和功能血管重构为特征的毛细血管前后联合肺高压(Combinedpre-andpost-capillaryPH,Cpc-PH)的转变。

HFpEF是一种进展性综合征，许多患者在运动早期表现出肺血管异常扩张，这与有氧能力降低和不良结局有关，也许可以作为靶向治疗。CT-ProET-1和MR-proADM水平升高均可在运动过程中以相当高的诊断准确率确定这种肺血管血流动力学异常的患者。这些数据表明，即使在PVD早期阶段，内皮素和肾上腺髓质素通路的激活也起着重要作用，对于早期PVD的HFpEF患者的筛查可能是一个有用的无创性工具，这些患者可能对减轻或预防更晚期的肺血管重构和右室功能障碍的治疗有反应。

右室是HFpEF中受PH影响最大的上游器官。HFpEF患者右室功能障碍常见且常与功能容量受损和不良临床结局相关。即使HFpEF患者右室功能在静息时得以保存，但运动应激时会恶化。在目前的研究中，HFpEF患者的右室收缩储备尤其是运动时的右室舒张期储备受损。我们进一步证明，CT-proET-1和MR-proADM的升高幅度与右室功能受限、增加心输出量的能力减弱、运动能力降低有关。基于之前的研究，我们推测HFpEF中内皮素途径的激活可能通过血管收缩和血管重塑而限制通过肺排出血液的能力，从而导致右室功能受损。这可能最终会导致目前研究中观察到的运动能力的严重限制。肾上腺髓质素可能有助于抵消这种血管收缩，这可能是MR-proADM升高及其与CT-proET-1的特异相关性的原因。

治疗指示

虽然有一些证据表明肺血管舒张剂可能对某些HFpEF和PVD患者有益，人们担心在左心室舒张功能不全的情况下增加肺血流量可能会加剧肺充血。临床试验已经证明，在HF中使用内皮素受体拮抗剂可以增加全身液体潴留和增加HF住院的风险，导致中性甚至阴性结果。然而，在HFpEF中使用内皮素-A受体拮抗剂的最大试验表明运动时间有所改善。进一步的研究测试内皮素-A受体阻滞剂似乎是必要的，特别是因为液体潴留(内皮素阻滞剂的一个已知副作用)在早期HFpEF患者中可能不那么显著，因为这些患者往往没有静息容量超负荷。一项评估内皮素受体拮抗剂马西替坦疗效的多中心试验目前正在测试HFpEF合并PVD，其中包括一段磨合期，以排除因内皮素阻断而出现过度容量超负荷的患者(NCT)。

与内皮素相比，肾上腺髓质素具有多种心脏保护作用，包括扩张肺血管、抑制血管结构重塑、保持血管完整性、抑制心肌纤维化和氧化应激。鉴于内皮素和肾上腺髓质素在目前实验中的共同表达以及两种神经激素之间的紧密相关性，我们推测HFpEF中ADM水平升高是一种负调节反应。先前关于静脉注射肾上腺髓质素测试效果的小研究显示了有希望的结果，包括减少PVR和增加Qp而不增加PCWP。肾上腺髓质素在血中的半衰期非常短，通过激动剂给药的长期治疗是有问题的，但因为肾上腺髓质素可以通过脑啡肽酶从循环中清除，所以使用脑啡肽酶抑制剂沙库比曲缬沙坦治疗也可能增强ADM信号通路。

本期编辑：黄琰