慢性血栓栓塞性肺动脉高压的新希望

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张蕾潘文志周达新

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CTEPH的诊断

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是由于反复发生肺动脉血栓栓塞后，机化血栓致使肺动脉管腔狭窄或闭塞，引起肺血管阻力进行性升高，从而产生了肺动脉高压。其最终可导致右心衰竭，甚至死亡。患者以远端细小血管病变和近端肺血管机械性阻塞为特点，肺动脉栓塞程持续性梗阻，抗凝3个月仍无法消除栓塞。CTEPH的诊断需满足以下3条标准[1]：①有效抗凝治疗3个月以上；②右心漂浮导管测量mPAP≥25mmHg，肺动脉楔压≤15mmHg；③肺通气/灌注（pulmonaryperfusion/ventilationscan，V/Q）显像至少一个肺段灌注缺损或多层螺旋CT肺动脉造影（CTpulmonaryangiography，CTPA）、磁共振成像或肺血管造影等发现CTEPH征象，同时应注意除外血管炎、肺动脉肉瘤等疾病。CTEPH临床表现不特异，容易漏诊和误诊。特别是，CTPA对远端血管分辨率不够，容易出现漏诊。肺通气/灌注扫描是CTEPH的首选筛查方式，其敏感性可达96-97%，但任何引起肺通气或血流异常的因素都可以导致V/Q比异常，故特异性稍差，为90-95%。肺血管造影是影像学诊断肺栓塞（及CTEPH）金标准，但是具有创伤性。

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CTEPH预后及流行病学

CTEPH的预后极差。不能手术的CTEPH患者5年生存率为30%，平均肺动脉压力超过40mmHg的患者预后更差[2]。美国CTEPH患病率为63人/百万人（＜65岁）和人/百万人（＞65岁）。我国尚无准确的流行病学资料。CTEPH是一种隐匿性疾病，在临床上容易被忽视。即使使用抗凝治疗，急性肺栓塞患者6个月后CTEPH的积累发病率为1%，12个月后为3.1%，2年后达3.8%[3]。另外，70%的肺栓塞患者未被临床诊断，这些患者转归为CTEPH风险更高。由于患者血栓可以是陈旧性的，部分CTEPH病人血浆D-二聚体值是正常的，再加上影像学检查的局限性（不方便或者漏诊），因此，根据笔者经验，临床上可能有大批CTEPH被误诊为特发性肺动脉高压。

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CTEPH的传统治疗

早诊断、早治疗对患者的预后至关重要。外科肺动脉内膜剥脱术(PEA)是该病的首选治疗方案，是目前唯一可治愈CTEPH的方法。PEA的院内死亡率＜5%，它能改善患者的血流动力学及心肺功能，并且可以让患者长期存活。然而仍有＞40%的患者不适合行PEA。肺动脉慢性血栓分为两种:一种是中央型（近端型），另一种是末端型。PEA适合于中央型，而不适合于末端型。一部分有严重合并症的也不适合PEA，如感染性疾病、慢性阻塞性肺疾病、严重肝病等。就算适合PEA，其中17%～31%的患者术后仍存在或再发CTEPH。PEA需在全麻下进行，手术复杂，需要技术精湛的外科团队，在临床上推广困难。国外仅有57%患者接受PEA，国内医院很少。对于不能行PEA的CTEPH患者，尝试应用靶向药物。目前仅有鸟苷酸环化酶激动剂──利奥西呱被FDA批准用于这类患者[4]。新近研究显示波生坦、马昔腾坦也能可改善CTEPH患者的血流动力学和活动耐力。但是，靶向药物治疗CTEPH的作用比较有限（有些患者肺动脉压力下降或氧饱和度提高不明显），且价格昂贵。另外，ESC/ERS指南提出若无抗凝禁忌，建议CTEPH患者终生抗凝[5]。目前CTEPH治疗建议采取联合治疗手段，在靶向药物治疗、抗凝治疗、抗心衰的基础上，经皮腔内肺动脉成形术（percutaneoustransluminalpulmonaryangioplasty，PTPA）,也称球囊肺动脉成形术（balloonpulmonaryangioplasty，BPA），可作为新兴治疗手段。

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新兴治疗：PTPA

年Feinstein等首次报道了PTPA用于不能行PEA的CTEPH的治疗。此后该技术主要在日本不断被应用、开发及完善，目前也逐渐在世界其他国家开展应用。经过多年的发展和改进，PTPA越来越显示出其良好的应用前景。年ESC/ERC肺动脉高压诊断与治疗指南推荐对于不能行PEA或者手术风险较高的患者可以考虑行PTPA[5]。PTPA的治疗原理和使用器械和经皮冠状动脉球囊扩张（PTCA）类似，是在透视下利用指引导丝穿过狭窄或闭塞肺动脉，加压球囊以扩张栓塞处肺动脉，改善肺血流灌注以降低肺动脉压力和肺血管阻力的方法。一般认为，PTPA主要运用于不能行外科PEA的高龄患者、远端型CTEPH患者及PEA后仍持续肺动脉高压的患者。相对于PEA，PTPA操作方法较简便，并发症较少，费用较外科手术低（单次手术一般在2万元以下），有望成为治疗CTEPH最有前景的方法。

日本学者Kawakami通过肺血管造影图像的特点来建立的CTEPH造影分类。将远端肺动脉病变的CTEPH患者分为以下5种类型：A型，环状狭窄型；B型，网状病变（马赛克征）；C型，次全闭塞型；D型，完全闭塞型；E，曲折病变型。其中，A型及B型PTPA成功率最高而D型成功率最低。E型因其高并发症率而建议由具有丰富PTPA术经验的医师操作。

图1.CTEPH患者的造影分类

在早期发展阶段，PTPA虽然可显著降低肺动脉压及改善心功能，但由于其严重和潜在致命的相关并发症发生率较高（包括再灌注水肿及肺动脉穿孔、出血等，严重的肺穿孔会导致大量出血甚至死亡），因此PTPA在初期并未得到广泛