硒蛋白P可促进肺动脉高压进展

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肺动脉高压（PAH）的特征在于远端肺动脉的组织学变化，例如内膜损伤、内侧增厚和血管周围炎症。肺血管重塑和血管腔的进行性闭塞增加血管阻力和肺动脉压，导致右心室（RV）衰竭和过早死亡。除了遗传因素，如骨形态发生蛋白受体的突变，许多环境因素，包括缺氧、感染、吸烟、空气污染、性激素、日常饮食和药物，以及由于先天性心脏病和炎症引起的体积超负荷胶原病，都参与了PAH的进展。所有这些因素都构成了复杂的相互作用，以多阶段的方式影响肺血管系统。因此，血管细胞，特别是肺动脉平滑肌细胞（PASMCs），PASMCs过度增殖和凋亡耐受是PAH的关键机制。尽管现已有多种联合疗法，但因缺乏针对PASMCs的诊断生物标志物和抗增殖疗法，有很多患者恶化成重度PAH。

现有研究人员采用微阵列分析来鉴定PAH的新的治疗靶点。研究人员以PAH患者的肺和血清样本、培养的PAH-PASMCs和高通量筛查探究机制和新的治疗药物；采用基因编辑鼠﹝（包括PASMC特异性硒蛋白P（SeP）敲除小鼠和PH模型大鼠）﹞模型来研究SeP的功能以及多种化合物对PAH/PH的治疗潜能。

研究发现PAH-PASMCs中的SeP比对照PASMCs中的SeP高32倍。SeP是广泛表达于细胞外的蛋白质，维持细胞代谢。在PAH患者的增厚的肺动脉中层中，SeP的免疫活性增强。此外，PH患者的血清SeP水平也升高，高SeP血清水平提示预后不良。持续性缺氧处理的SeP敲除小鼠（SeP-/-）表现为右心室收缩压显降著低，右心室肥厚和肺动脉重构。与此相反，全身过表达SeP的小鼠表现为低氧诱导型PH加重。而且，PASMC特异性SeP-/-小鼠表现为低氧诱导性PH减轻，而肝特异性SeP敲除或肝特异性过表达SeP小鼠均与对照组无明显差异。总体而言，肺内SeP蛋白水平与PH的进展相关。机制研究表明SeP可通过增加氧化应激和线粒体功能异常从而促进PASMC增殖和凋亡抵抗。此外，对种化合物进行高通量筛选发现血根碱(sanguinarine)，一种具有抗增殖效应的生物碱，可降低SeP的表达、减少PASMCs增殖，缓解小鼠和大鼠的PH。

综上，SeP可促进PH进展，提示其或可作为肺动脉高压的新型生物标志物和治疗靶点。

来源：NobuhiroKikuchi,KimioSatohRyoKurosawa，etal.SelenoproteinPPromotestheDevelopmentofPulmonaryArterialHypertension[J].Circulation.,：-.

《血管与腔内血管外科杂志》

.08.24

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