美国呼吸与重症医学杂志TWIST1在肺动

TWIST1DrivesSmoothMuscleCellProliferationinPulmonary

HypertensionviaLossofGATA-6andBMPR2

Twist1通过GATA-6和BMPR2的缺失促进肺动脉高压中平滑肌细胞的增殖。

影响因子：17.

PMID：

期刊年卷：Am.J.Respir.Crit.CareMed.Jul21;

通讯作者：WolfgangM.Kuebler

ProfessorDr.med.WolfgangM.Kuebler,MD,FERS,FAPS

Director,InstituteofPhysiology,Charité-Universit?tsmedizinBerlin

AssociateScientist,KeenanResearchCentreofSt.Michaels

Professor,Depts.ofSurgeryandPhysiology,UniversityofToronto

Member,CollegeoftheRoyalSocietyofCanada

AssociateEditor,EuropeanRespiratoryJournal

AssociateEditor,AmericanJournalofPhysiology-LungCellularandMolecularPhysiology

Charité-Universit?tsmedizinBerlin,CCO

Charitéplatz1，Berlin,Germany

研究目的：

基本螺旋-环-螺旋(basichelix-loop-helix，bHLH)转录因子TWIST1（Twist-relatedprotein1）控制组织发育和疾病过程中的细胞增殖和分化。最近，有研究发现内皮TWIST1与肺动脉高压和内皮向间质化转化有关，但并不清楚TWIST1在肺动脉高压平滑肌细胞中的作用。

研究方法：

SMC-特异性敲除TWIST1小鼠，SMC-特异性沉默TWIST1大鼠，质谱分析和免疫共沉淀等方法描述SMC中TWIST1的作用。

研究结果：

在患有PAH的患者及啮齿类动物PH模型的肺血管中，TWIST1表达显着增加，并且主要定位于SMC。SMC特异的TWIST1缺乏或沉默减弱了慢性低氧小鼠和MCT-PH大鼠的PH的发展和远端血管的肌肉化。

在体外，TWIST1抑制或沉默可阻止肺动脉SMC增殖和迁移。研究机制观察到的作用至少部分是由TWIST1依赖性的GATA-6（GATA结合蛋白6）降解引起的。BMPR2（骨形态发生蛋白受体2）被鉴定为GATA-6的新下游靶标，它直接与其启动子结合。TWIST1的抑制促进了GATA-6向BMPR2启动子的募集并恢复了BMPR2的功能性表达。

研究结果图展示：

1.TWIST1在肺动脉高压中的SMC中表达增加，在PAH患者及MCT-PH（Rat），Hypoxia-PH（mouse）动物模型均发现表达增加。

2.TWIST1的平滑肌特异性敲除小鼠在慢性低氧引起的PH中，表现出保护作用

3.TWIST1抑制（气管内药物干预）对PH有治疗作用

4.TWIST1促进SMC的增殖和迁移，并且TWIST1与SMC中的GATA-6相互作用（采用生信技术分析出TWIST1可能通过分子伴侣调节BMPR2的基因表达，使用质谱分析筛选出与TWIST1有关的蛋白分子，其中GATA-6备受