美国呼吸与重症杂志RNA甲基化肺

RNAMethylation:ANewRegulatorofVascularRemodelinginPulmonaryHypertension.

影响因子：17.

PMID：

期刊年卷：AmJRespirCritCareMedFeb26;

通讯作者：Dr.GomezisamemberoftheDepartmentofMedicine,UniversityofPittsburghSchoolofMedicine.

此文章是对上周发表的论文（YTHDF1RegulatesPulmonaryHypertensionThroughTranslationalControlofMAGED1）的评论。

表观遗传学是调节基因组组织，稳定性和基因表达而无需修饰DNA序列的机制的集合。这些机制包括DNA腺嘌呤和胞嘧啶修饰，组蛋白残基的翻译后修饰，非编码RNA的表达。所有这些调节系统均通过作用于染色质构象和基因对转录机制的可及性，转录因子结合，mRNA稳定性和降解而在调节基因表达中发挥作用。最近，也已经描述了mRNA碱基修饰，其中包括N6腺苷甲基化（m6A）。像其他表观遗传系统一样，mRNA甲基化的动力学和功能需要三种类型的蛋白质参与：“书写器”催化N-6腺苷甲基化；“擦除器”还原这些修饰；“阅读器”识别并利用甲基化的mRNA残基来募集翻译配合物。重要的是，甲基化在mRNA上的作用在很大程度上取决于所涉及的“读者”，并且可能截然不同。尽管m6A“阅读器”包含YTH域的家族蛋白1（YTHDF1）促进mRNA的翻译，但YTHDF2却引起mRNA的不稳定和降解。这反映了mRNA甲基化在基因调控和蛋白质表达上的复杂性和多功能性。

最近的研究发现，患有肺动脉高压的患者的肺血管系统以及PH的动物模型和体外模型中，mRNA甲基化水平和m6A“阅读器”YTHDF1的表达均显着增加。通过执行YTHDF1的全局遗传删除，他们的证据证明，m6A介导的YTHDF1募集有助于Sugen/Hypoxia处理小鼠的血管重塑。从机制上讲，m6A和YTHDF1至少部分通过增加MAGED1的翻译来加剧SMC增殖。在PH小鼠模型中，MAGED1转录物被甲基转移酶METTL3甲基化，并被YTHDF1靶向。MAGED1基因敲除表型删除了YTHDF1，并阻止了PH的发展。

在多种癌症中均报道了YTHDF1表达升高，功能研究表明，YTHDF1在肿瘤生长，转移和抗肿瘤免疫方面起有害作用。这些报告表明，常见的YTHDF1依赖性途径可驱动癌症和肺动脉高压中的过度增殖过程，从而增强了PH的癌症样理论。相反，MAGED1在这些疾病中似乎表现出相反的作用。在人和小鼠的PH模型中，由于YTHDF1介导的翻译增加，MAGED1过表达。在癌症中，MAGED1表达显着降低，而MAGED1通过抑制细胞增殖而具有显着的抗肿瘤发生作用。这些差异表明，尽管RNA甲基化和YTHDF1促进了PH和癌症的发展，但这种机制靶向的转录本可能是细胞类型和疾病特异性的。

尽管研究结论兴奋，但Hu及其同事的工作仍存在着局限性，即仅依赖于YTHDF1和MAGED1的全身敲除，限制了我们对这些蛋白质在参与PH发育的主要细胞类型中的特异性作用的理解（例如EC与SMC）。条件性和诱导型基因敲除小鼠模型的发展将允许以细胞特异性方式清楚地表征m6A/YTHDF1/MAGED1轴改变的影响，而不会出现非诱导性整体基因敲除对发育和疾病无关的影响。未来的实验应进一步研究转录本的全谱及其下游途径，这些突变体受体内m6A书写器（METTL3）和阅读器（YTHDF1）的整体和细胞类型特异性抑制的影响。最后，确定参与PH的几种表观遗传途径，即DNA甲基化，染色质重塑和mRNA修饰，询问了这些机制之间的相互关系和相互依赖性。

从治疗的角度看，Hu等人的发现为PH以及其他领域开辟了一条新的治疗途径。尽管研究结果令人鼓舞，但在临床转化之前，还需要采取更进一步的验证，其中包括

1)确认单独或与其他疗法联合使用m6A阅读器调节剂治疗PH的可行性;

2）鉴定和适当的生物标志物特点，以评估RNA甲基化靶向治疗PH患者的疗效；

3）由于PH已被认为是全身性疾病，因此要评估对除了肺以外的其他器官的影响。

Gomez实验室致力于研究表观遗传和转录机制在控制血管平滑肌细胞（SMC）关键特性中的关键特性（包括细胞分化，谱系记忆和可塑性）中的功能性作用。血管进行修复和适应性重塑的能力是高等生物的基本特征。血管重构不足会导致多种疾病，包括心力衰竭和糖尿病并发症。为了直接评估SMC特定表观遗传程序的功能作用，Gomez实验室开发了新颖的工具，可以在体外和体内进行基因特定的表观遗传编辑。我们利用平滑肌细胞谱系追踪小鼠在体外和体内利用这些工具来确定谱系特异性表观遗传程序在控制细胞形成，急性血管损伤修复过程和慢性过程中的细胞身份，谱系记忆，分化和可塑性中的作用血管疾病。