编者按
新篇章主要探讨的是用于PAH的抗凝治疗。由于PAH病因尚未明确，加之临床数据不足，是否需要抗凝治疗还在探讨阶段。
根据本篇医学评论，来自美国的MghanM.Cirulis,和JohnJ.Ryan认为更多设计良好的国际大型随机对照研究有助于加深我们对这个热点问题的理解。同样，这一临床不确定领域也非常适合进行随机对照和登记注册研究。到目前为止，PAH还缺乏效果更显著也更经济的治疗方法[65]。尽管暂无定论，抗凝在PAH的系统治疗中仍占有了一席之地，或许有助于推动PAH走出治疗困境。
第八章
抗凝与肺动脉高压
8.1重新评估抗凝治疗在肺动脉高压中的作用：我们将何去何从？
英文原文信息
CirulisMM,RyanJJ.Whrdowgofromhr?Rappraisingthdataonanticoagulationinpulmonaryartrialhyprtnsion.JThoracDis;8(5):E-E.doi:10./jtd..03.67
作者信息
MghanM.Cirulis,JohnJ.Ryan
DivisionofCardiovascularMdicin,DpartmntofMdicin,UnivrsityofUtah,SaltLakCity,UT,USA
Corrspondncto:JohnJ.Ryan,MD,FAHA,FACC.AssistantProfssor,DivisionofCardiovascularMdicin,UnivrsityofUtahHalthScincCntr,30NorthEast,Room4A,SaltLakCity,UT,USA.Email:john.ryan
hsc.utah.du被点评文章原文信息
PrstonIR,RobrtsKE,MillrDP,tal.EffctofWarfarinTratmntonSurvivalofPatintsWithPulmonaryArtrialHyprtnsion(PAH)inthRgistrytoEvaluatEarlyandLong-TrmPAHDisasManagmnt(REVEAL).Circulation;:-11.
医学评论源起
这篇医学评论由专题编辑刘越（心内科，哈尔滨医院，哈尔滨，中国）特邀的。
摘要：抗凝治疗在肺动脉高压（pulmonaryartrialhyortnsion,PAH）中的应用价值仍然存在争议。REVEAL（RgistrytoEvaluatEarlyandLong-TrmPAHDisasManagmnt）研究中关于抗凝这部分的结果刚于近期发表，提示抗凝治疗并未带来临床获益。因为缺乏好的临床随机试验来评估PAH抗凝治疗的风险和获益，目前临床医生往往是通过个人经验来判断抗凝治疗的价值。因此，在缺乏明确证据的情况下，重新分析现有的研究可能对解决争议具有指导意义。
抗凝药物在肺动脉高压中的应用一直是本领域专家们争论的话题[1,2]。因为诸多研究显示肺动脉高压存在促凝血的微环境幷证实有原位血栓的形成[3-9]，抗凝治疗用于肺动脉高压（pulmonaryartrialhyprtnsion，PAH）具有充分的病理生理学基础。但随机对照研究太少，临床医生还是主要依靠现有的观察性研究结果来指导治疗[1,2,10,11]。在REVEAL（RgistrytoEvaluatEarlyandLong-TrmPAHDisasManagmnt）研究之前，关于PAH抗凝治疗的队列研究有9项，其中2项为前瞻性的[12,13]，7项为回顾性的[6,14-19]。尽管可能存在发表偏倚，大部分研究的结果还是倾向于支持抗凝治疗，这些研究的荟萃分析[10]和系统评估[20]显示抗凝治疗后PAH死亡率下降了31％。据此国际指南继续推荐在特发性肺动脉高压(idio-pathicpulmonaryartrialhyprtnsion，iPAH)中采取抗凝治疗，但同时也意识到缺乏足够的证据支持[9,21,22]。关于结缔组织疾病相关性肺动脉高压（connctivtissudisas-associatdPAH，CTD-PAH）的抗凝价值更需要进一步明确[14]。Caldira等的荟萃分析[10]共纳入9个研究，其中仅有2个研究中包含了CTD-PAH[2,3]，而且这两个研究的结果还不一致。
年发表Circulaition杂志上的REVEAL研究结果使争论进一步扩大[23]。美国这项回顾性登记注册研究评估了华法林对iPAH和系统性硬化症相关性PAH（systmicsclrosis-associatdPAH，SSc-PAH）患者生存的影响。接受华法林治疗和未接受华法林治疗的患者根据入组中心、病因和诊断基线水平进行匹配后分析。在iPAH队列中，经REVEAL危险评分（REVEALriskscor）[24]调整前和调整后的分析结果都显示患者在接受抗凝治疗后无显著的生存获益。SSc-PAH队列中华法林组患者死亡率增加，REVEAL危险评分调整前的OR值为2.03（P=0.03），调整后下降至1.6。在未匹配的样本中，因为患者频繁的开始和终止抗凝治疗，因此采用cox比例风险模型进行分析。结果显示，接受抗凝治疗的iPAH患者仍然无显著的生存获益，但HR值小于1；同样，SSc-PAH患者中抗凝治疗组死亡率也高于未抗凝组。
COMPERA研究（ComparativProspctivRgistryofNwlyInitiatdThrapisforPulmonaryHyprtnsion）的设计与REVEAL研究相似，其结果发表在REVEAL研究发表前的两年[14]。二者研究结果的对比也是抗凝治疗的争议之处。COMPERA研究同样分析了抗凝治疗在iPAH和SSc-PAH两类患者中的疗效，纳入人群多为德国裔。与REVEAL类似，COMPERA研究也发现SSc-PAH抗凝治疗组生存率下降。但不同的是，分别对iPAH经过匹配和未匹配的队列进行生存分析，结果均显示抗凝组生存率提高。在经过匹配的队列中，1、2和3年生存率差异分别为4％，11％和12％（P=0.）。
总的来说COMPERA研究的结果与既往研究基本一致[10]，进一步探寻这些研究与REVEAL研究的差异有助于解释最终结论的矛盾之处。就iPAH而言，两个研究入组患者的样本量相近，配对分析的数量相当（REVEAL：对，COMPERA：对），但患者的平均年龄不同，COMPERA研究比REVEAL研究大了约20岁（72岁vs.50岁）。COMPERA研究女性占56％，而REVEAL研究则占80％。COMPERA研究入选的iPAH患者病情更严重，6分钟步行距离（6-minutwalkdistanc，6MWD）更短，世界卫生组织（WorldHalthOrganization，WHO）肺动脉高压功能分级更差，其中96％为III/IV级的患者，而REVEAL研究仅占55％。REVEAL研究中iPAH患者华法林组和未使用华法林组的合并症具有可比性，而COMPERA研究未提供合并症的相关资料，无法进行分析判断[14,25]。因此，COMPERA研究中iPAH患者年龄较大，病情较重，包含了更多的男性患者，人口统计学特征已经发生变化，而REVEAL及更早的研究所入选的患者符合传统的人口学特点[26]。合并症（如心律失常）等人口学学差异，或许可以解释为什么抗凝治疗在COMPERA研究有生存获益，而在REVEAL研究中无生存获益[27,28]。然而也有人提出反对意见，因为REVEAL研究纳入的患者与既往有些研究纳入患者的特点类似，而既往这些研究显示抗凝治疗存在生存获益[10]。
COMPERA和REVEAL研究中关于PAH靶向药物治疗方面也存在显著差异，这同时也反映了美国和欧洲专家临床实践模式的不同[29]。在REVEAL研究iPAH队列中，抗凝治疗组58%的患者和未抗凝治疗组32%的患者给予了前列环素类似物治疗（经静脉、皮下、吸入或口服途径）。而COMPERA研究中接受前列环素类似物治疗的患者较少。前列环素除了可以舒张血管外，还能够改变血小板聚集和凝血途径，改善PAH患者的高凝状态和减少原位血栓形成[3,7,30-32]。需注意的是，当维生素K拮抗剂（vitaminKantagonists，VKA）与前列环素类似物同时用于治疗iPAH、CTD-PAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压时，患者出血风险增加[33]。鉴于这些原因，REVEAL研究中前列环素类似物的使用可能会起到足够的抗凝或抗血小板作用，从而使华法林的获益不明显。此外，尽管COMPERA和REVEAL研究中致命性出血并发症的发生率相似，但两个研究均未统计所有的出血事件。REVEAL研究中同时使用前列环素类似物和VKA的患者更多，导致出血风险增加，理论上也会增加致残率和死亡率，降低iPAH抗凝治疗的获益。
两个研究中华法林使用模式也存在差异，因此值得我们这两个研究到底是否具有可比性。REVEAL研究报告华法林的平均应用时间是11.8个月，其中25%患者是3个月，50%患者是9个月，75%患者是16.5个月。iPAH患者的平均INR为1.9。然而COMPERA并未报告INR平均值，以致我们无法评估抗凝效果。但该研究抗凝应用时间更长，56%患者接受华法林治疗长达整个随访时间（36个月），85％患者抗凝时间超过一半随访时间（18个月）。iPAH患者抗凝获益可能与疗程有关，而REVEAL研究中大多数患者未达到疗程阈值，因此他们的生存率没有改善。尽管REVEAL研究采用了包括时间间隔和时间变化的协变量分析模型，但该统计学方法仅用于校正既往用药和近期用药而非累积疗程。
COMPERA和REVEAL研究以及发表在Circulation上的研究相关述评都到非死亡时间偏倚（immortaltimbias，ITB）[2,14,23]。ITB的意味着华法林治疗组患者的生存时间必须足够长，才能有机会开始抗凝治疗，因而有可能偏向于增加华法林组的生存期。也就是说未使用华法林治疗组的患者可能在华法林治疗之前就因其他原因而死亡[2,34]。与COMPERA研究相比，REVEAL的研究设计降低了产生ITB的可能性，这也可能是该研究中抗凝治疗未明显获益的原因。然而，ITB对研究结果的改变程度还难以确定。
我们该何去何从？现在针对PAH抗凝治疗的研究仅有10个。抗凝还是不抗凝仍然存在争议。两个最有影响力的研究曾试图回答这个问题，然而研究结果相互矛盾。但两个研究入选患者的人口统计学特征不同，其最终结果也缺乏可比性。此外一些小的随机对照研究（表1）和登记注册研究（图1）也涉及了华法林或其他类型的抗凝药物。COMPERA和REVEAL研究是仅有的两个以分析抗凝对PAH致残率和死亡率影响为目的的登记注册研究。近年来随机对照研究中汇报抗凝治疗情况的研究在逐渐减少（图1）。在PAH相关重要研究的头二十年中，其中50％的研究使用抗凝治疗，给予抗凝治疗的患者比率为47％-％。从年以来仅30％的研究使用抗凝治疗，接受抗凝药物的患者为31％-79％。这种比例降低是反映了实际临床工作中抗凝治疗的使用在减少，还是大家对抗凝治疗的度下降仍有待观察。
表1.抗凝在PAH中应用的相关随机对照研究。临床研究以首字母缩写和年份来表示。如无首字母缩写，则以第一作者和年份来表示。Channicktal.(35);Simonnau等.[36];Oudiz等.[37];Ghofrani等.[38].NR,未报道。
图1.PAH登记注册研究与抗凝应用
PAH,肺动脉高压;SD,标准差;IQR,四分位数间距;iPAH,特发性肺动脉高压;CTEPH,慢性血栓栓塞性肺动脉高压;CTD,结缔组织病;CHD,先天性心脏病;fPAH,家族性肺动脉高压;NR,未报道;VKA,维生素K拮抗剂;ASA,阿司匹林
更多设计良好的国际大型随机对照研究有助于加深我们对这个热点问题的理解[2]。同样，这一临床不确定领域也非常适合进行随机对照和登记注册研究[64]。到目前为止，PAH还缺乏效果更显著也更经济的治疗方法[65]。尽管暂无定论，抗凝在PAH的系统治疗中仍占有了一席之地，或许有助于推动PAH走出治疗困境。
致谢
无
利益冲突
作者宣称无利益冲突
参考文献
略，欲查询点击下方“阅读全文”浏览英文原文
审校者信息
刘越
医学博士，博士后，副主任医师/副教授，硕士研究生导师。现工作于哈尔滨医院心内科。黑龙江省医师协会高血压专业委员会委员，中国中西医结合学会微循环专业委员会青年委员，黑龙江省医疗保健促进会心律与心电分会委员，中国心血管医生创新俱乐部会员，丁香医生审稿专家委员会委员，AME学术沙龙委员和组长，JournalofThoracicDisas编委，中国胸心血管外科临床杂志和临床与病理杂志的中青年编委，CardiovascularDiagnosisandThrapy的专栏编辑。科研方向为从事小分子活性肽与心血管疾病防治的研究和冠心病的基础和临床研究。迄今，主持和参与的课题12项，获省厅级科技奖项5项，在国内外核心期刊发表学术论文40余篇，其中SCI收录10篇，国际性学术会议上发表会议论文15篇，参编《心血管内科医生成长手册》、《高血压合理用药指南》（第二版）和和研究生教材《心血管生理学基础与临床》（第二版）、译著《全动脉化冠状动脉旁路移植术》和《姑息医学的艺术与科学》
下期预告
肺动脉高压的早期评估与长期管理：REVEAL登记注册研究
点评高危PCI的临床实践系列
被点评原文文章：
CohnMG,MatthwsR,MainiB,tal.Prcutanouslftvntricularassistdvicforhigh-riskprcutanouscoronaryintrvntions:Ral-worldvrsusclinicaltrialxprinc.AmHartJ;:-9.
6.1点评高危PCI的临床实践：左室辅助装置的意义
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7.1点评冠脉血流储备分数在冠脉临界病变中的应用：阐明治疗的灰色地带
7.2回复信
血流储备分数的灰色地带绝非如此之窄
7.3左主干病变支架植入治疗的长期随访结果：一块迷失的拼图
点评AmHartJ文章
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