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作者：郭建洲，马琰琰，王志伟
单位：深医院外三科
摘要目的
探讨他达拉非联合波生坦治疗先天性心脏病手术后肺动脉高压患者的临床价值。
方法
选取深医院年1月至年3月先天性心脏病手术后肺动脉高压患者86例为研究对象，经随机数字表法分为观察组与对照组，每组43例。对照组给予波生坦治疗，观察组在对照组基础上加用他达拉非治疗。观察两组治疗效果、心功能变化及不良反应发生情况。
结果
观察组治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（95.35%vs.81.40%，P＜0.05）。两组治疗前心功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组均有改善。观察组治疗后左心室射血分数（LVEF）明显高于对照组，左心室舒张末期内径（LVEDD）、血浆N末端脑钠肽原（NT-proBNP）浓度明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组与对照组用药后不良反应发生率比较，差异无统计学意义（4.65%vs.9.30%，P＞0.05）；未见严重不良反应。
结论
先天性心脏病术后肺动脉高压患者接受他达拉非联合波生坦治疗，可有效降低肺动脉压，改善心功能，且安全性高，值得推广。
先天性心脏病患者由于肺血管病理改变、手术创伤、术后血容量变化、体外循环、酸碱平衡紊乱等多因素影响，可导致术后肺动脉压急剧升高，出现肺动脉高压危象。先天性心脏病术后肺动脉高压危险性较高，其治疗一直是临床研究重点。波生坦是治疗肺动脉高压一线药物，具有较好效果，但单一用药存在用药剂量大，毒副反应强等弊端，可考虑联合其他药物治疗。他达拉非作为5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂，对于肺动脉高压也有显著改善作用，但目前对于两种药物联用的相关报道较少。本研究为探寻先天性心脏病术后肺动脉高压最佳治疗方案，对86例患者进行对比分析，报告如下。
1资料和方法
1.1一般资料
选取深医院年1月至年3月先天性心脏病手术后肺动脉高压患者86例为研究对象，经随机数字表法分组。观察组43例，男24例，女19例，年龄（11.45±2.17）岁；肺动脉高压严重程度：12例为轻度；23例为中度；8例为重度。对照组43例，男23例，女20例，年龄（11.51±2.19）岁；肺动脉高压分级：10例为轻度；24例为中度；9例为重度。两组性别、疾病严重程度、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），存在可比性。
纳入标准：（1）术毕出现肺动脉高压危象；（2）符合先天性心脏病相关性肺动脉高压诊断标准[1]；（3）术后生命体征稳定；（4）未服用抗心律失常药物；（5）经伦理委员会批准；（6）患者或患者家属对本研究知情且同意。
排除标准：（1）重要脏器严重功能不全的患者；（2）妊娠期、哺乳期女性；（3）对本研究药物有过敏史的患者；（4）先天性QT间期延长综合征患者；（5）中途死亡或失访的患者；（6）病历资料不全的患者。
1.2治疗方法
两组术后均给予常规吸氧、利尿、抗凝及一氧化氮吸入治疗。对照组口服波生坦（生产厂家：加拿大PatheonInc，批准文号：H），初始剂量为62.5mg/次，2次/d，持续治疗4周后，剂量增加至mg/次，2次/d，之后维持该剂量。观察组在对照组基础上加用他达拉非（生产厂家：LillydelCaribe,Inc，批准文号：H），口服，10mg/d。所有患者每2个月随访1次，治疗6个月后评价疗效。
1.3观察指标
（1）根据中国医师学会提出标准[2]对治疗效果予以判断，显效：经治疗后患者肺动脉收缩压≤30mmHg（1mmHg=0.kPa），肺/体循环压力比≤0.3，血氧饱和度＞95%；有效：经治疗后患者肺动脉收缩压下降超过10mmHg，肺/体循环压力比下降超过0.1，血氧饱和度增加超过10%，但上述指标均未达到正常值；无效：经治疗后各项指标水平均无改善甚至加重。（2）所有患者分别于治疗前与治疗后6个月给予超声心动图检查，记录左心室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）（正常参考值：55%~80%）及左心室舒张末期内径（leftventricularenddiastolicdiameter，LVEDD）（正常参考值：35~55mm），并抽取患者空腹肘静脉血3mL，以酶联免疫吸附试验对血浆N末端脑钠肽原（N-terminalpro-brainnatriureticpeptide，NT-proBNP）浓度（正常参考值：0~pg/mL）予以检测，具体操作严格按试剂盒说明书进行。（3）记录两组患者用药后不良反应发生情况。
1.4统计学分析
选择SPSS20.0软件对所得数据予以统计学处理。计量资料以（均数±标准差）表示，采用t检验。计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组治疗效果比较
观察组治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（x2=4.，P＜0.05），详见表1。为95.35%，同对照组81.40%对比，显著较高，差异有统计学意义，见表1。
2.2两组心功能比较
两组治疗前心功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后心功能指标均有改善，观察组治疗后LVEF明显高于对照组，LVEDD及NT-proBNP明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表2。
2.3两组不良反应发生率比较
观察组与对照组用药后不良反应发生率分别为4.65%、9.30%，差异无统计学意义（x2=0.，P＞0.05），详见表3。
3讨论
先天性心脏病手术后，若患者肺动脉压力急剧上升，达到甚至超过主动脉水平，肺动脉收缩压与体动脉收缩压比值＞0.8，同时伴有进行性低血压及低氧血症，则可判定为肺动脉高压危象。肺动脉高压为先天性心脏病术后患者的严重并发症，不仅对术后恢复有较大影响，也是导致患者死亡的主要危险因素之一。宋洁梅等[3]指出，肺动脉高压的发生、发展主要与内皮细胞因素、平滑肌细胞因素及基因突变等有关，其病理生理特征包括原位血栓、肺血管壁重构、血管收缩及肺动脉闭塞等。由于肺动脉高压危险性高，因此，需选择有效手段予以治疗，除利尿、抗凝、吸氧等常规支持治疗外，目前最为常用方法为靶向药物治疗。
波生坦属非选择性内皮素受体拮抗剂，是治疗肺动脉高压理想靶向药。研究发现，肺动脉高压患者肺组织与血液中内皮素-1（endothelin-1，ET-1）表达较高，该物质属内源性血管收缩剂，具有致炎、致纤维化及增生作用，可参与肺动脉高压发生、发展[4]。波生坦可对血管壁ET-1受体产生竞争拮抗作用，对平滑肌细胞及内皮细胞膜上ET-1受体均有较强抑制效果。另有报道显示，波生坦具有较好耐受性，药物进入机体后，98%可同血浆蛋白结合，生物利用度高，且由于波生坦呈亲脂性，达到最大血浆浓度时间短，可快速起效[5]。
陈雪松等[6]认为，在单一应用靶向药物治疗肺动脉高压时，若不能达到理想效果，可考虑联合用药治疗。有研究也表明，联合用药治疗肺动脉高压，不仅可增强疗效，还能及减少单药剂量，减少药物副作用[7]。姜蓉等[8]提出，磷酸二酯酶（PDE）-5抑制剂可对磷酸二酯酶活性进行抑制，并通过一氧化氮/环磷酸鸟苷（NO/cGMP）通路对血管产生扩张作用，改善血流动力学状况，因此可在肺动脉高压治疗中运用。江昆[9]联合应用波生坦与伐地那非治疗先天性心脏病术后肺动脉高压患者，结果显示治疗效果确切，且患者心功能、运动能力等均得到显著提高，证实了磷酸二酯酶-5抑制剂与ET-1受体拮抗剂联合运用的可行性。国外也有研究发现，ET-1受体拮抗剂联合磷酸二酯酶-5抑制剂能延长肺动脉高压患者远期生存时间[10]。
相比于西地那非、伐地那非等磷酸二酯酶-5抑制剂，他达拉非具有长效、安全、可逆等优势，可有效扩张肺血管，松弛肺动脉平滑肌，对肺血管重构产生抑制效果，从而改善肺循环。国外一项动物实验指出，他达拉非能有效改善犬肺动脉高压模型的肺血流动力学状况[11]。但目前关于他达拉非联合波生坦治疗肺动脉高压的报道较少，高勇[12]通过对比研究发现，他达拉非与波生坦联合运用可获得显著治疗效果，且患者可良好耐受，但其并未对两种药物联合运用所获得的协同效应予以说明。本研究对观察组实施他达拉非联合波生坦治疗，其治疗总有效率明显高于单用波生坦治疗的对照组（P＜0.05），进一步表明两种药物联用可增强疗效。
先天性心脏病患者术后心功能保护至关重要，本研究中，观察组治疗后LVEF、LVEDD及NT-proBNP等指标改善情况均优于对照组（P＜0.05），表明加用他达拉非可促进患者心功能改善，其原因可能为：（1）他达拉非可增加内皮细胞源性一氧化氮水平，并改善血管内皮细胞功能，产生心血管保护作用；（2）他达拉非可上调环磷酸鸟苷（cGMP）表达，从而调节血管张力及心肌收缩力；（3）他达拉非对心肌细胞蛋白激酶A具有激活作用，并能上调细胞内钙离子浓度，促进心肌功能恢复。本研究结果还显示，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），且均未出现严重不良反应，提示两种药物联用具有较高安全性。
综上所述，先天性心脏病术后肺动脉高压患者联合应用他达拉非与波生坦治疗，疗效确切，可有效保护患者心脏功能，且具有良好安全性，临床价值较高。但本研究纳入样本少，且未对远期预后予以观察，结果还需进一步探讨。
参考文献（略）
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