利奥西呱Riociguat治疗肺动脉

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年7月，《新英格兰医学杂志》（NewEnglandJournalofMedicine）发表了口服可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂——Riociguat（利奥西呱）（拜耳公司研发）治疗肺动脉高压（PAH）的Ⅲ期临床试验（PATENT-1）结果[1]。年5月，《欧洲呼吸杂志》（EuropeanRespiratoryJournal）发表了利奥西呱治疗PAH的开放标签、长期（1年）延伸研究（PATENT-2）结果[2]。年5月，《柳叶刀呼吸医学》（LancetRespiratoryMedicine）杂志发表PATENT-2研究2年结果[3]。本文将重点介绍PATENT-1研究结果。

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研究类型

PATENT-1研究是一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。

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研究对象

研究于年12月至年2月全球30个国家个中心入选例症状性肺动脉高压（PAH）患者，世界卫生组织（WHO）心功能分级I~Ⅳ级，平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg（1mmHg=0.kPa），肺血管阻力（PVR）dyn·s·cm-5，6分钟步行距离（6MWD）~m，患者未接受PAH药物治疗，或者接受内皮素受体拮抗剂或非静脉前列环素类药物治疗，排除接受磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制剂治疗的患者。

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研究方案

所有患者按照2:4:1的比例随机分配至安慰剂组（n=）、利奥西呱最大剂量2.5mg，3次/d组（n=）和利奥西呱最大剂量1.5mg，3次/d组（n=63）。利奥西呱组起始剂量为1.0mg，3次/d，根据患者收缩压水平和低血压症状或体征调整剂量，可下降至0.5mg，3次/d，或上调至最大剂量2.5mg，3次/d，或1.5mg，3次/d。每2周调整一次剂量，8周后维持剂量稳定至12周。治疗周期共12周。其中，利奥西呱最大剂量1.5mg，3次/d组作为探索性分析使用，未纳入有效性分析。

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研究终点

主要终点事件：基线至治疗12周时6分钟步行距离（6MWD）的变化。次要有效性终点包括：从基线至治疗12周时肺血管阻力（PVR）的变化、N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）的变化、WHO心功能分级的变化、临床恶化的时间、Borg呼吸困难评分的变化、EQ-5D生活质量评分的变化和肺高血压生活质量（LPH）问卷评分的变化。安全性终点：存活患者随访30天，评价不良反应。

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研究结果

（1）基线特征：例PAH患者年龄（51±17）岁，女性例（占79%），特发性PAH占多数（61%），未接受PAH药物治疗和接受内皮素受体拮抗剂或非静脉前列环素类药物治疗比例各占50%，基线6MWD为（±69）m。（2）药物剂量：在最大剂量2.5mg，3次/d利奥西呱组，治疗12周时，75%患者达到最大剂量2.5mg，3次/d，另外，达到剂量2.0mg，3次/d，1.5mg，3次/d，1.0mg，3次/d和0.5mg，3次/d的患者比例分别为15%、6%、3%和2%。（3）主要终点事件：在意向治疗（ITT）人群中分析显示，治疗12周时，利奥西呱最大剂量2.5mg，3次/d组的平均6MWD增加30m，而安慰剂平均6MWD降低6m，两组最小二乘均值差为36m（95%可信区间CI为20~52m，P0.）（图1）。敏感性分析和在符合方案（PP）人群中分析得出一致结论。图16分钟步行距离随治疗时间较基线的平均变化值（摘自Ghofrani等[1]研究）亚组分析显示，WHO心功能Ⅲ级和Ⅳ级患者应用利奥西呱治疗获益较WHO心功能I级和Ⅱ级患者更大。

（4）次要有效性终点：

①肺血管阻力（PVR）：利奥西呱最大剂量2.5mg，3次/d组PVR平均下降dyn·s·cm-5，安慰剂组PVR平均下降9dyn·s·cm-5，两组最小二乘均值差为-dyn·s·cm-5（95%CI为-~-dyn·s·cm-5，P0.）；

②NT-proBNP水平：与安慰剂组比较，利奥西呱最大剂量2.5mg，3次/d组显著降低NT-proBNP水平，两组最小二乘均值差为-pg/mL（95%CI为-~-82pg/mL，P0.）；

③生活质量评分：与安慰剂组比较，利奥西呱最大剂量2.5mg，3次/d组显著改善WHO心功能分级（P=0.）、Borg呼吸困难评分（P=0.）和LPH评分（P=0.）；

④平均肺动脉压（mPAP）：利奥西呱最大剂量2.5mg，3次/d组显著降低mPAP水平，与安慰剂组比较最小二乘均值差为-4mmHg（95%CI为-6~-2mmHg，P0.）；

⑤心输出量（CO）：利奥西呱最大剂量2.5mg，3次/d组显著提高CO水平，与安慰剂组比较最小二乘均值差为0.9L/min（95%CI为0.7~1.2L/min，P0.）；

⑥利奥西呱最大剂量2.5mg，3次/d组延缓达到临床恶化的时间（P=0.）。（5）安全性：最常见的严重不良反应是晕厥（利奥西呱组1%，安慰剂组4%），肺高血压恶化（利奥西呱组1%，安慰剂组2%），胸痛（利奥西呱组1%，安慰剂组1%）和右心衰竭（利奥西呱组1%，安慰剂组1%）。药物相关的严重不良反应在2.5mg，3次/d利奥西呱组主要包括3例晕厥（占1%），1例肝酶升高（占0.4%）。

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研究结论

利奥西呱（最大剂量2.5mg，3次/d）治疗12周可以显著改善症状性肺动脉高压患者6分钟步行距离、肺血管阻力及其他次要有效性终点。

PATENT研究中期分析（1年随访）结果

在治疗12周时完成PATENT-1研究的例患者中，例（占98%）进入PATENT-2研究。PATETN-2是一项开放标签的延伸研究，评价利奥西呱治疗PAH的长期有效性和安全性。例患者中有例（占82%）进行中期分析（年3月）果。结果显示，利奥西呱改善6MWD和WHO心功能分级的效果在1年时仍然存在，与PATENT-1基线比较，利奥西呱治疗1年时6MWD提高（51±74）m，33%患者WHO心功能改善，61%患者WHO心功能稳定，6%患者WHO心功能恶化。安全性方面，PATENT-2观察到的不良反应与PATENT-1类似。因此，PATENT-2研究得出结论，利奥西呱治疗PAH可以持续改善患者的运动耐量和心功能直至1年，且长期耐受性良好。

PATENT研究最终分析（2年随访）结果

该分析纳入参加PATENT-2研究的例PAH患者，中位治疗周期为周（范围0~周），总的利奥西呱暴露为人年。随访过程中50例（占13%）患者死亡，Kaplan-Meier生存曲线法估测PAH患者1年生存率（95%可信区间CI）为97%（95%~98%），2年生存率（95%CI）为93%（90%~95%）。例（占27%）患者出现临床恶化事件，Kaplan-Meier生存曲线法估测PAH患者1年无临床恶化事件发生率（95%CI）为88%（85%~91%），2年无临床恶化事件发生率（95%CI）为79%（74%~82%）。

单变量分析显示：

①基线时6MWD≥m，或随访时6MWD≥m与总生存率高独立相关，但随访较基线时6MWD提高≥33m与生存无关。

②基线时NT-proBNPpg/mL，或随访时NT-proBNPpg/mL与总生存率高独立相关，但随访较基线时NT-proBNP下降≥79pg/mL与生存无关。

③基线时WHO心功能分级I/Ⅱ级与Ⅲ级/Ⅳ级，随访时WHO心功能分级I/Ⅱ级与Ⅲ级/Ⅳ级是生存的独立预测因素，但基线至随访时WHO心功能分级变化与生存无关，而WHO心功能分级由Ⅲ级/Ⅳ级变成I/Ⅱ级的患者比心功能分级仍为Ⅲ级/Ⅳ级的患者改善生存率。

多变量分析显示：

①基线时6MWD、NT-proBNP和WHO心功能分级是总生存率的独立预测因素（P值分别为0.，0.，0.）。

②随访时6MWD、NT-proBNP和WHO心功能分级也是总生存率的独立预测因素（P值分别为0.，0.6，0.）。常见不良反应包括低血压（发生率13%）和晕厥（10%）。常见的严重不良反应包括晕厥（10%）、临床肺动脉压恶化（10%）和右心衰竭（8%）。因此，该分析结果表明，PAH患者长期应用利奥西呱是安全的、有效的，可以提高患者6MWD、改善WHO心功能分级和降低NT-proBNP水平，而基线或随访时6MWD、WHO心功能分级和NT-proBNP水平是PAH患者长期预后的预测因素。（本文供稿编辑：邹长虹）

参考文献

[1]GhofraniHA,GalièN,GrimmingerF,etal.Riociguatforthetreatmentofpulmonaryarterialhypertension[J].NEnglJMed,,(4):-.（查看