蒋鑫我国肺动脉高压临床医治循证

蒋鑫：我国肺动脉高压临床医治循证

近日，由国家心血管病中心主办，医院、保定市长征心肺血管病研究所承办的第八届“长征之路”全国血管医学大会上，来自于医院、国家心血管病中心的蒋鑫教授做了题为“我国肺动脉高压临床医治循证”的精彩报告，内容以下。

我国目前肺动脉高压靶向医治药物主要包括：内皮素受体拮抗剂，代表药物有波生坦、安立生坦等；5型磷酸二酯酶抑制剂，代表药物有西地那非、他达拉非、伐地那非等；前列环素类药物，代表药物伊洛前列素、曲前列尼尔、贝前列素等；未来新型PAH医治药物，如鸟甘酸环化酶激动剂、组织型内皮素受体拮抗剂、口服前列环素受体激动剂。蒋鑫教授重点就前三种药物的临床运用及文献研究进行了进一步详细阐释。

前列环素类似物

目前临床上前列环素类似物的代表药物主要有伊洛前列素、曲前列尼尔及贝前列素。其中伊洛前列素特点是起效迅速，半衰期约30分钟，给药方式可雾化吸入(逐日雾化吸入次，每次μg)和静脉泵入（），雾化吸入长时间疗效未得到确认，它的不良反应有潮热、头痛、咳嗽、低血压等，它在临床主要用于急性肺血管扩大实验，肺高压危象医治，危重PAH患者医治，围手术期肺动脉高压医治。结合两例临床病例详细论述了伊洛前列素的用法及临床效果。另一种前列环素类似物为曲前列尼尔，它的理化性质比较稳定，有多种使用剂型，国内经常使用给药方式为皮下及静脉注射（ng/kg/min），美国经常使用给药方式为吸入或口服，注射部位疼痛是患者没法耐受长时间医治的最重要并发症，它是目前国内危重PAH患者和围术期PAH医治的一线用药。

蒋鑫教授介绍了他所在血栓性疾病诊疗中心年-年近例患者运用曲前列尼尔的使用情况，这是国内目前最大的一组病例，重症患者长时间皮下泵入，围术期患者桥接医治，经常使用剂量为μg/kg/min，注射部份疼痛红肿是主要不良反应。贝前列素，具有口服活性的前列环素类似物，空腹吸收迅速，30分钟后到达峰浓度，单用医治肺动脉高压的短时间疗效肯定，长时间效果欠佳，最常见副作用是头痛、颜面潮红、下颌疼痛及腹泻。具体前列环素类似物比较见图1。

图1

内皮素受体拮抗剂

内皮素（Endothelin,ET）中包括ET-1，ET-2和ET-3，其中ET-1主要在心血管系统表达，是体内最强的收缩血管物资和促增生物资，PAH患者血浆中和肺组织中ET-1水平显著增高，ET的受体分为ET-A，ET-B，内皮素受体拮抗剂分为两类，一类是非选择性内皮素受体拮抗剂，它可同时拮抗ET-A和ET-B，代表药物波生坦、马替生坦等，一类是选择性内皮素受体拮抗剂，仅可拮抗ET-A，代表药物安立生坦。

波生坦，非选择性内皮素受体拮抗剂，抑制ET-A和ET-B，最早在国内外上市，医治肺动脉高压循证医学证据充分，成人推荐用法是起始剂量62.5mgbid，连用4周后加量至mgbid保持医治，有潜伏肝功能受损风险，建议医治期间最少每个月监测1次肝功能。

波生坦医治中国患者循证证据有两项研究，一项是由12家中心展开纳入92例PAH患者的波生坦医治肺动脉高压多中心开放研究，结果提示波生坦医治12周后心功能分级明显改良，50例患者视察了生化标记物BNP水平，波生坦医治12周NT-proBNP显著下降，而ALT、AST没有产生明显改变，因此波生坦医治的安全性尚可，研究结论表明，对我国IPAH，CTD-PAH和CHD-PAH患者波生坦能够提高运动耐量，医治12周后WHO心功能分级显著改良，血流动力学参数显著改良，超声心动显示重症患者心脏重构可被逆转；另外波生坦可以被很好耐受，肝酶异常发生率为5.4%，与国外报导相比相对较低，通常产生在用药前3个月内，肝酶升高可逆并呈剂量依赖性，本研究未发现因不良事件致使的医治中断。

另外一项是由13家中心展开的波生坦医治特发性肺动脉高压患者的疗效及安全性研究，共纳入79例IPAH患者，是一项前瞻性、开放性、多中心临床研究，目的在于进步评估波生坦医治IPAH的疗效和安全性，以服药16周后的6MWD为重要视察终点。其临床疗效见图2.。安立生坦，选择性ET-A拮抗剂，长效，半衰期17.5小时，逐日单次给药，肝功能异常罕见，成人推荐口服剂量为mgqd，常见不良反应有周围浮肿，血红蛋白下落。

图2

PDE-5抑制剂

磷酸二酯酶（PDE）是降解cGMP的关键酶，其家族包括11个亚型，其中PDE-5主要散布在肺血管和右心，PDE-5抑制剂能减少cGMP降解，从而发挥血管扩大作用，PDE-5抑制剂对PDE-5选择性较强，从而发挥医治PAH作用，同时对其他PDE亚型有一定抑制，致使部份药物不良反应。PDE-5抑制剂主要有西地那非、他达拉非和伐地那非。3种PDE-5抑制剂比较见图3.。

图3

西地那非（Sildenafil），是首个应用于临床的PDE-5抑制剂，大量研究证实西地那非医治肺动脉高压的效果明显，美国FDA批准的剂量为20mgtid，临床成人经常使用剂量为mgtid，西地那非副作用大多为轻中度，与扩大血管相干，（头痛、酡颜、鼻出血）。而他达拉非（Tadalafil）是新型，长效PDE-5抑制剂，半衰期17.5h，逐日一次口服，不受进食影响，和经常使用心血管药物无相互作用，行将在国内注册医治PAH适应症。

蒋鑫教授认为虽然对肺动脉高压临床医治短时间疗效尚可，但长时间预后仍很卑劣，需要广大临床工作者继续努力。我国PAH临床医治专家推荐策略见图4.。PAH新型医治模式见图5.。

图4

图5

小结

肺动脉高压靶向医治策略在我国推行已10年，但仍有相当地区随便使用体循环降压药医治。靶向药物医治已显著改良最常见4类肺动脉高压人群（特发性/遗传性肺动脉高压、先心病相干肺动脉高压/结缔组织病相干肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压）的生活质量和长时间预后。可以说，目标导向的靶向医治（序贯联合医治）是目前最主流的医治策略，初始联合医治则代表未来趋势。

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