转发丨从最新证据看临床实践专家共话

编者按：近日，由我国学者联合进行的双中心研究《抗内皮素受体为系统性红斑狼疮（SLE）合并肺动脉高压（PAH）的一种自身抗体》成功在线发表于《关节炎和风湿病》（ArthritisRheumatol）杂志。研究结果提示，SLE合并PAH患者较SLE非PAH患者有更高的抗内皮素受体抗体滴度，其滴度与PAH水平相关。抗内皮素受体抗体能够加速、加重亚剂量野百合碱诱导的大鼠PAH模型的发病，表现为肺动脉厚度增加、肺主动脉扩张、小血管结构消失、血管重构等。体外试验中，当抗内皮素受体抗体与内皮素1结合后，促使人肺动脉血管平滑肌细胞株及人脐静脉内皮细胞株表达PAH相关分子，如5羟色胺转运体（5-HTT）、血小板源生长因子受体b（PDGFR-b）、血小板源生长因子B（PDGF-B）以及血管内皮生长因子A（VEGF-A），这些分子的表达能被波生坦阻断。从最新证据看临床实践，本期我们邀请此研究的主要负责人——上海交通大医院叶医院李梦涛教授共同探讨成人SLE相关PAH诊治。医院曾小峰教授进行点评。

从最新研究看诊治进展：

成人SLE相关PAH现状、筛查与诊断

李梦涛教授：结缔组织疾病（CTD）合并PAH占到所有PAH疾病的1/3。我国约有5%~20%的结缔组织病患者合并PAH，其中系统性硬化、SLE和干燥综合征是导致PAH的CTD主要疾病，在我国系统性硬化合并PAH患病率最高，而SLE合并PAH患病人数最多。同时PAH是导致此类患者死亡的主要原因，早期、及时的诊治对预后影响非常大。

目前PAH诊断的金标准是右心导管检测，该项检查为有创检查，并且存在一定的风险。在危险因素相关性的研究中，我们发现抗核糖核蛋白（RNP）抗体和PAH的相关性较高，此抗体可能与其发病机制有关。但临床仍迫切需要一个更加敏感的指标来进一步筛查这些高危患者。抗内皮素受体抗体的基础研究结果提示该抗体参与PAH的发病。我们临床前期的横断面研究也提示该抗体与疾病相关，因此这是一个非常有意义的生物标记物。联合抗内皮素受体抗体和抗RNP抗体2项检查，可能会提高检查的敏感性，更加有利于高危患者的筛查。

叶霜教授：SLE在我国患病率为70人/10万人，女性患者为主，依据我国目前CSTAR的注册研究数据并结合相应文献数据推测我国目前SLE患者合并PAH约占总SLE患者5%~10%左右。

通过体外实验及动物研究，我们发现抗内皮素受体抗体是一种功能性抗体，该抗体可以激活内皮素受体通路，参与PAH中肺血管重构的机制，促进肌性成纤维细胞增殖，上调PAH相关通路如PDGF-B、VEGF-A、5羟色胺等通路相关分子表达。在PAH动物模型中，我们观察到予以抗内皮素受体抗体处理的小鼠其发病较对照IgG组显著加重。

目前研究尚缺少长期随访的数据，因此对于抗内皮素受体抗体是否可以帮助SLE合并PAH的早期诊断目前还无法定论。单从本研究的结果来看，对于无PAH的SLE患者约有10%具有高滴度的抗内皮素受体抗体，我们将对其进行进一步随访观察明确这些患者的PAH发病情况以预测抗内皮素受体抗体在SLE合并PAH的诊断价值。对于疾病评估，我们的研究也发现抗内皮素受体抗体的滴度与右心导管测得的肺动脉压力正相关，而在患者抗B细胞治疗后随着PAH的缓解其滴度下降，因此此抗体将来也可能作为疾病预后及活动性的生物标记物。

从最新研究看诊治进展：治疗

李梦涛教授：作为PAH靶向治疗药物，内皮素受体拮抗剂非常重要，同时有抑制肺纤维化的部分机制，不仅如此，内皮素受体拮抗剂还可以缓解患者的肺外表现如肢端溃疡和肾危象等，因此此类药物的应用可以使患者更多获益。

临床治疗的目标是SLE和PAH双重达标，在患者病情严重时应积极联合糖皮质激素、免疫抑制剂和PAH靶向药物以达到快速控制病情的目的，但是由于PAH靶向药物的价格昂贵，我们正在研究根据临床及生物学指标是否可以使此类患者减药甚至停药以减轻其经济负担。

叶霜教授：研究提示，在体外实验中予以内皮素受体拮抗剂波生坦观察到内皮素受体激活的PAH相关通路能够被抑制，因此内皮素受体拮抗剂很可能使具有高抗内皮素受体抗体水平的SLE合并PAH患者获益。

在精准医学理念下，对于CTD合并PAH或者SLE合并PAH这类复杂患者，我们希望能够有更多更准确的生物标记物去锁定最适用内皮素受体拮抗剂治疗的患者，使这些患者有更好的应答。

由于目前此类药物价格昂贵，精确筛选合适患者从药物经济学角度上也将减轻患者的负担。内皮素受体抗体是其中极具潜质的一个标记物。

遵循指南，合作交流，让更多患者获益

李梦涛教授：SLE相关PAH由于其有基础疾病，因此在控制SLE病情的基础上其预后好于非SLE相关PAH。

SLE合并PAH的诊治理念可以概括为早期诊断、早期治疗和控制基础疾病。我国SLE患者数量巨大，我国医生在这个方面积累了相当多的经验，因此适时推出共识非常重要。

《中国成人SLE相关PAH诊治共识》已于今年发表，不仅给我们自己临床实践提供依据，也能够给国外同行提供参考。

这版指南强调了PAH的早期诊断，通过提高风湿科医师对PAH的重视，在接诊SLE患者时应当对高危者筛查PAH。强调了PAH的规范评估应包括功能指标、血清学指标、影像学指标和血流动力学评估，这些方面都在此版指南上得到了强调。治疗方面，我们强调针对SLE基础病的治疗，因为其对于缓解乃至逆转SLE相关PAH至关重要。

另外，PAH靶向药物昂贵，导致很多患者早期得不到治疗，此次指南也强调了早期联合治疗的重要性。

叶霜教授：目前国内大型风湿病中心进行深度合作的案例并不很多。此项研究依托中华医学会风湿病学分会青年委员会平台，医院提供了独立的、右心导管数据完备的数据库，验证了抗内皮素受体抗体在北京及上海的两个独立样本中均与SLE合并PAH相关。

此种深度合作、共享资料、结合所长的研究模式有助于让中国人的真实世界研究走上世界舞台，为患者提供更多检测手段和治疗策略。

点评：合作模式将是风湿领域研究未来方向

曾小峰教授：中国风湿病患者数量众多，但在进行研究时不同地区间往往缺乏合作，大部分研究结果均在单中心进行，无法代表中国的整体现状。

在这种背景下，国家风湿病数据研究中心（CRDC）和中国SLE研究协作组（CSTAR）应运而生。医院和上海交通大医院是能体现我国风湿学医院，抗内皮素受体抗体首先被上海交通大医院叶霜教授在SLE患者体内发现，并在动物模型中证实其对SLE合并PAH发病的重要性，医院长达10年的SLE相关PAH的队列随访，为此次研究提供了完整的患者数据和样本，进行了独立验证，所得出的结果也得到了国际同行的认可。

单个中心的数据具有局限性，数据可能存在偏倚，无法体现中国患者群体的情况。结合大数据技术、纳入大样本量、大数据库得出的数据才符合精准医疗的要求，CSTAR为此种合作方式提供了平台，医院的合作即是成功的例子，也是风湿领域研究未来发展的方向。

本文原发于年9月3日《中国医学论坛报》A10版（赵洁慧）

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