JACC子刊丨ENABLE试验波生坦不适

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相关资料显示，内皮素参与肺动脉高压、心力衰竭（简称“心衰”）、心肌肥厚等多种疾病的病理过程，是迄今为止发现的缩血管作用最强的活性多肽。此多肽引起血管收缩，导致水钠潴留，增强不利的神经激素系统作用，促进心肌肥厚和重塑。此外，内皮素－1是心衰患者较强的预测因子。因此，推测内皮素受体拮抗剂可能有益于心衰患者。虽然内皮素受体拮抗剂治疗心衰的实验室研究结果可喜，但是真实世界效果到底如何呢？来自美国贝勒大学医学中心的MiltonPacker博士及其同事进行的ENABLE试验给出了答案，长期研究结果发表于近日的JACC:HeartFailure杂志上。

ENABLE试验是年1月至年1月进行的随机、双盲、安慰剂对照的研究，包含两项规模类似的相同试验，一项是在欧洲和澳大利亚（ENABLE-1），另一项是在北美（ENABLE-2）。研究旨在验证作为内皮素受体拮抗剂的波生坦（Bosentan）能否能改善心衰患者的临床状况，纳入例心功能Ⅲb～Ⅳ级，射血分数＜35％的心衰患者，以1∶1的比例随机分配至安慰剂组或波生坦组（目标剂量为mg，bid），平均随访1.5年。两组患者基线资料相似，见表1。

表1.两组患者基线资料

主要纳入标准：静息或轻微劳动时出现心衰症状至少持续2个月；患者左室射血分数＜35％；接受过利尿剂和血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂（除非不耐受或禁忌）治疗；12个月内因心衰住院或6min步行距离测试中步行距离≤m。

主要排除标准：（1）活动性心肌炎，缩窄性心包炎，肥厚型心肌病，或先天性心脏病；（2）原发性心脏瓣膜疾病，除非通过功能性人工瓣膜进行矫正；（3）心肌梗死，不稳定型心绞痛，心脏再血管化手术，脑卒中，或1个月内短暂性脑缺血发作；（4）持续性室性心动过速，或12个月内发生心室颤动等。

临床终点：ENABLE-1和ENABLE-2试验的主要终点为：治疗9个月后临床状态（分为改善、不变、恶化三种）的改变；主要次级终点是全因死亡。

大多数患者成功调定并维持在安慰剂或波生坦目标剂量。随访期间，安慰剂组和波生坦组中永久停用研究药物的患者比例分别为19.3％，24.8％。两组停药比例差别主要是由于心脏衰竭（4.6％vs.2.2％）频率、肝转氨酶升高（2.4％vs.0.1％）存在差异。无论是ENABLE-1（P＝0.）还是ENABLE-2（P＝0.）试验，两组患者之间的主要终点并无差异，如表2所示。

表2.9个月时临床复合终点分层

通过意向治疗分析，安慰剂组和波生坦组死亡或者因心衰住院的患者数量分别为例，例（HR＝1.01，95％CI：0.86～1.19，P＝0.90），如图1。此外，波生坦组的患者早期风险明显增加，这与前4周患者心衰住院风险增加直接相关。

图1.两组无主要终点的Kaplan-Meier曲线

波生坦组中≥5％的患者出现不良事件，主要包括：外周性水肿，贫血，血红蛋白降低，头痛，肝功能异常（但肾功能损害或肾衰竭少见报道）。与安慰剂组相比，波生坦组收缩压和舒张压降低1～2mmHg，心率并无差异；体重增加（≈0.5kg）；血红蛋白浓度降低（≈0.6g/L）；而血清肌酐增加并不明显。

在ENABLE试验中，既往有心衰病史的患者服用波生坦并未显著获益。相反地，与安慰剂相比，应用波生坦早期有加重心衰的风险，可能与早期水钠潴留有关。

虽然ENABLE研究结果未能如人所愿，但是来自美国马里兰大学医学院的StephenS.Gottlieb博士以题为“TheoryandFact：RevisitingAssociationandCausation”的文章对此研究作出了客观评价。StephenS.Gottlieb博士指出，ENABLE研究结果提示我们要跳出“理论到实践”的固有思维。在心衰领域中，基于预测因子的理论而成功干预心衰的例子确实存在，比如：β受体拮抗剂和血管紧张素-醛固酮系统，但是我们也知道预测因子可能仅识别相关高危人群并不代表因果关系。虽然研究者认为内皮素－1受体拮抗剂不适用于心衰患者，但是关于可能提供临床重要信息的生理学仍有继续研究和学习的价值。需注意的是，任何基于理论而得出的干预手段应经设计良好的研究仔细评估。

来源｜JACC:HeartFailure

《门诊》杂志官方