柳叶刀丨肺动脉高压单一疗法还是联合治疗

肺动脉高血压(PAH)尽管已经在治疗上取得了大量进展，但仍然是无法治愈的，威胁生命的一种疾病。目前的主要治疗目标是对疾病的控制和管理，其中包括无右心衰竭临床症状或体征的稳定机能水平，以及无疾病进展的肺动脉高压患者。

使用单一疗法，如内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激活剂、环前列腺素类似物或受体激动剂等PAH药物很少能实现这些治疗目标，尤其是不经长期治疗。

因此，以不同路径为靶向的联合治疗已经被研究了多年，但这种治疗方式疗效不一。直到最近，大量的随机对照试验提供的可靠的证据显示，联合治疗可以改善PAH患者的无进展生存率。

然而，目前尚不清楚联合疗法是否也能改善患者的长期生存率。PAH的研究集中于通常伴随运动能力衰减的首次临床恶化患者，或因PAH医院的患者。首次发作立即死亡的病例是比较罕见的，因为一旦患者发生了提前预期的事件，就会停止服用指定的实验药物，接受其他有效的药物或治疗。这种方法强制性的减少了患者病情恶化甚至死亡的风险，但这也使得这些研究几乎不可能显示其在改善生存率方面的优势。这种情况可以使用meta分析来解决。

AnnieLajoie和他的同事们发表在柳叶刀上发表了一篇meta分析，比较了联合治疗vs单一药物治疗肺动脉高压的疗效。这篇分析纳入了最近的研究，以及来自17项研究的例患者。

与单一药物治疗相比，联合治疗降低了临床恶化风险(联合治疗17%[/)；单一药物28%[/),RR：0.65(95%CI0.58--0.72);p0.)，除此之外，联合降低了患者因PAH住院的风险，改善了WHO功能等级和6分钟步行距离。

与单一药物相比，联合治疗降低了全因死亡率的趋势(RR0.86(95%CI0.72--1.03);p=0.09)和PAH相关的死亡率(RR0.77(0.59--1.01);p=0.06)。

然而，尽管联合治疗确实改善了患者的相关预后，但我们还不能说它也改善了生存率，尽管这似乎是可能的。

Lajoie和同事的研究并非没有缺陷。meta分析增加了所涉及到试验的限制以及实验外的其他限制。

17项研究中包括了13项持续12到24周的短期研究。同时研究中用了不同的药物，患者的群体和终点的选择也都不同。尽管作者提到，在临床恶化方面，根据药物分类，联合药物治疗的疗效是一致的，但进一步观察数据，此结果不应该是广义的。在应用内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂，和前列环素受体激动剂后，临床恶化事件显著下降，且是稳定的，但是吸入或者口服环前列腺素类似物并无改善。

在临床上，同类药物也可能有不同的临床预后。在研究中，预先给病人用磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非，添加内皮素受体拮抗剂——波生坦，并未改善患者的无进展生存率，而添加另一种内皮素受体拮抗剂，马西替坦，则有效。

口服或吸入前列环素类似物作为附加治疗并不能改善临床相关预后，但口服前列环素受体激动剂selexipag，则能降低使用磷酸二酯酶-5抑制剂或内皮素受体拮抗剂（或者两者都用）进行预处理的患者的临床恶化风险。

重要的是，Lajoie和他的同事们通过meta分析反复强调了有很大比例的患者尽管接受了联合治疗，但仍发生疾病进展。因此，为了进一步改善PAH患者的预后，我们需要新的药物或我们必须更好地利用我们已有的药物。

在过去，序贯联合疗法是治疗PAH的标准疗法；即开始时使用单一疗法，当治疗目标未达到或患者病情恶化时，升级疗法。同时，大多联合疗法的研究也用了序贯疗法。

一些研究已经探讨了初始二联、甚至三联的联合疗法。初始接受联合疗法的患者的血流动力学、心脏生物标志物以及运动能力的早期改变，相较于单一药物治疗或附加方法治疗的患者，变化更加显著，长期疗效更佳。

这些结果表明，病人的恢复情况可能取决于医生最初的治疗选择。似乎可想象的是，使用最初的治疗方法，可使血流动力学得到改善，就可以更好地预知疾病的严重程度，而且更利于患者的长期预后。

我们现在已经有证据证明，联合治疗可以延缓PAH的进展。目前PAH患者正在增加，尽管还没有有效的治疗方式，但是Lajoie和同事的分析已经可以确定长期实现疾病的控制。

如果我们能确保在正确的时间，对适合的病人进行正确的药物联合治疗，我们或许可以做得更好。

文章原文》》》Combinationormonotherapyforpulmonaryarterialhypertension?