热点钙敏受体与基因代谢与心肺高压的相

编者按：在前不久闭幕的第十届海河之滨心脏病学会议上，除临床研究与实践之外，也有专家汇报了相关疾病机制研究进展。华中科技大学同医院胡清华教授和上海市高血压研究所朱鼎良教授的研究报告备受瞩目，在此特撷取精华部分与读者分享。

　　钙敏受体与肺动脉高压

　　华中科技大学同医院胡清华

　　肺动脉高压（PH）是慢性呼吸系统疾病的常见并发症，其发病率较高。目前其诊治面临很大的困难，主要表现为原发病因及发病机制不明、难以诊断且缺乏无特异性治疗药物。

　　一直以来，人们都认为PH的发病与低氧血症密不可分。低氧血症一方面会导致肺血管收缩，另一方面可引发肺血管重构。近年来多项研究表明，钙敏受体（CaSR）也参与了PH的发病，有望成为PH的新治疗靶标。

　　CaSR为G蛋白耦联膜受体，在原发性肺动脉高压时其功能有所增强，并参与了缺氧性肺血管收缩（HPV）的发生。其可能的机制如下：缺氧时线粒体内ROS表达增加、产生大量H2O2，进而增敏细胞膜上的CaSR并使其被细胞外Ca2+激活。CaSR激活后会引发Ryanodine受体介导的细胞内Ca~（2+）释放以及钙储池操控的钙内流（SOC）介导的细胞外Ca2+内流，共同导致Ca2+内流增加，最终导致缺氧性肺血管收缩（HPV）及肺血管重构。

　　色氨酸-犬尿氨酸代谢途径与高血压

　　上海市高血压研究所朱鼎良

　　色氨酸（TRP）-犬尿氨酸（KYNU）途径参与了多种病理生理过程。近年来研究表明，其参与了高血压的发病，有望成为高血压治疗的新靶标。目前证据提示，TRP-KYNU途径中参与高血压发病的最关键环节是KYNU。

　　KYNUArgGln突变与高血压密切相关

　　中国研究者首先在中国高血压家系中发现染色体2q14-q23区域存在高血压易感基因位点。随后日本学者通过大量研究将该基因位点定位到了KYNU基因，将KYNU基因列为新的高血压候选基因。从此，人们开始 　　KYNU酶及KYNU是TRP-KYNU途径与高血压相关的根源

　　KYNUArgGln突变到底是否为功能性突变，能否引发KYNU酶功能的变化？体外研究在HEK细胞中转染含KYNUArgGln突变的cDNA，结果发现，其确实能降低KYNU酶的活性。这就提示KYNUArgGln突变是具有功能的，能够改变KYNU酶的活性。对携带及不携带KYNUArgGln突变者外周血淋巴细胞的体内研究发现，KYNUArgGln突变可显著降低KYNU酶的Km值，而血压与淋巴细胞中KYNU酶的Km值（即活性）呈负相关（Km值越低血压越高）。在对SHR大鼠的研究发现，与正常ＷＫＹ大鼠相比，ＳＨＲ大鼠脑干中KYNU酶的表达增加。综上可见，KYNU酶在血压调节中发挥了重要作用。

　　KYNU酶是否有望成为一种新的高血压治疗靶标？鉴于前面所述，该酶活性增高时血压增高，那降低KYNU酶活性的干预措施能否达到降压效果？有研究发现，KYNU酶抑制剂３羟马尿酸乙酯可剂量依赖性抑制SHR大鼠脑干中KYNU的活性，并显著降低血压。另有研究发现，静脉注射KYNU可具有快速显著降低血压之功效。上述结果提示，抑制KYNU酶的活性可通过增加犬尿氨酸发挥降压作用。

　　近期有研究发现，从金丝雀虉草种子的提取物也具有剂量依赖性降压作用。该种子的特点是富含大量TRP，加用TRP向KYNU转化的抑制剂后，其降压作用将不复存在。这提示，TRP的降压作用是通过其后的KYNU途径来实现的。

　　TRP-KYNU途径参与高血压发病新假说

　　基于上述多项研究结果，目前学者提出了TRP-KYNU途径参与高血压发病的假说即“KYNU酶的增加可降低具有血管扩张作用的KYNU水平，进而增高血压”。未来亟需开展更多研究对此假说行进一步验证。

（来源：《国际循环》编辑部）