GOLD2015指南专家解读

年慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）全球倡议（GOLD）启动，其目标是根据已发表的最佳研究结果制订慢阻肺的管理推荐。第1版慢阻肺诊断、治疗和预防的全球策略于年发布，年和年分别根据已发表的研究进行了全面修订。GOLD修订版的修订于年1月和年1月发布，第3次修订于年1月发布。自年1月至12月，新检索出的篇研究中31篇被认为对GOLD更新版产生影响。基于这些最新研究，GOLD更新版于年1月发布于GOLD网站（ 　　

自年11月提出慢阻肺综合病情评估方法后，许多研究利用现有的数据库资料进行分析，开始 　　

（1）目前症状评价采用两种方法，即改良版英国医学研究会呼吸问卷（mMRC）和慢阻肺患者自我评估测试（CAT）问卷。不同的症状评价方法会影响患者分组，存在不一致的情况，因此自GOLD版开始指出mMRC仅反映患者呼吸困难症状，CAT则反映综合症状，临床上尽量选择CAT，但若患者只有呼吸困难症状，则可采用mMRC进行评价。

（2）患者来源不同，病情分布不同。如美国COPDgene、西班牙Co 　　

（3）A～D分组除定义、并发症不同外，在临床、功能、影像和生物学特征方面均存在差异，进一步表明慢阻肺患者表型多样性。

（4）ECLIPSE研究表明B组患者并发症和持续全身炎性反应的比例最高。

（5）新病情评估分组与患者运动能力相关。

（6）ECLIPSE研究表明各组分布并不是一成不变，经过3年随访，A组和D组患者相对稳定，而B组和C组患者变异较大。

（7）新病情评估分组能够预测急性加重的发生，A～D组依次增加。

（8）不同研究对病死率的预测结果不一致。共引用4篇研究，发现A～D分组可以同肺功能严重度分级一样预测病死率，A组最低，D组最高；也有研究发现A～D分组预测病死率低于BODE或既往肺功能分级。

（9）B组患者病死率和住院率始终与C组相似。

（10）采用新的病情评估分组方法，全科医师对患者的处方更恰当.

（11）一项在欧洲5个国家和美国进行的真实世界的观察性研究发现，急性加重低风险患者会经常不恰当地应用吸入糖皮质激素（ICS）和支气管扩张剂治疗。

相对于既往仅依据肺功能评价慢阻肺严重程度而言，新病情评估分组具有重要的临床意义，有助于认识慢阻肺的异质性，但仍存在一定的问题，如慢阻肺的综合评估需包括并发症，但在A～D分组的评价中未包括并发症和全身炎性水平。B组患者预后与C组相似，但其治疗方面却仅包括支气管扩张剂，是否需要加用抗炎药物？评价未来风险有两种方法，二者存在不一致的情况，仅满足肺功能下降的患者与存在急性加重频率增加的患者比较，是否应采取不同的治疗策略？这些问题均有待于进一步研究。目前我国尚缺少大样本的研究资料，希望今后通过慢阻肺注册登记研究方法对真实世界的慢阻肺患者进行研究来解决上述问题。

2　慢阻肺稳定期的治疗

慢阻肺稳定期的治疗策略是围绕治疗目标制定的，有效的治疗策略应达到短期目标和长期目标，短期目标即缓解患者症状、改善运动耐力及健康状态；长期目标即防止疾病进展、预防和治疗急性加重、降低病死率。GOLD更新版围绕预防慢阻肺急性加重的药物提出了很多新的思考，如慢阻肺的治疗需采取个体化治疗策略。

2.1　适宜慢阻肺患者的激素阶梯治疗或可施行　

目前不主张慢阻肺患者单独采用ICS治疗，多与长效支气管扩张剂，如β受体激动剂联合使用，依照GOLD指南，在第一秒用力呼气量（FEV1）＜60%预计值的慢阻肺患者中，ICS能改善患者症状，提高生活质量，降低急性加重频率（A类证据），目前推荐C级和D级患者使用。由于ICS存在一定的不良反应，尤其是近年来报道ICS可导致肺炎发生风险增加。GOLD版中提到，部分患者突然停用ICS，只剩下一种长效支气管扩张剂保护时可能导致慢阻肺急性加重的发生。GOLD更新版在第3章治疗策略——ICS中新增加引用1篇发表于年《新英格兰医学杂志》的文献，也被称为WISDOM研究。该研究结果显示，重度以上稳定期慢阻肺患者分别接受噻托溴铵、沙美特罗和氟替卡松（μg/d）三药联合吸入治疗6周后，在12周内逐渐停用氟替卡松，以沙美特罗和噻托溴铵双重支气管扩张剂做后盾，不会增加中重度慢阻肺急性发作风险，说明慢阻肺药物治疗的柱石是支气管扩张剂。但肺功能会出现一定程度的下降，FEV1降低（38～43ml）对于长期治疗有无显著影响尚未明确。

该研究结果为临床重度以上慢阻肺稳定期患者能否从三药联合治疗减为二药联合治疗提供证据支持。对于ICS有顾虑的患者或预计出现不良反应的患者，可考虑在3～4个月内逐步停用激素，但需同时应用两种长效支气管扩张剂，1年内预后无显著影响。然而，本研究并未根据表型分组，非重叠综合征患者停用激素的顾虑可能更小。本研究为慢阻肺稳定期患者糖皮质激素阶梯治疗策略提供依据，今后的研究将着力于发现简便实用的指标，用于鉴别哪些患者能够安全地撤除糖皮质激素（降阶梯），哪些患者更能从糖皮质激素获益（升阶梯）。因此，在慢阻肺治疗中如何均衡保留与撤除糖皮质激素的利弊，还需综合考虑，仔细斟酌。

2.2　国际舞台上的中国好声音——N-乙酰半胱氨酸（NAC）预防慢阻肺急性加重　

GOLD版共收录4篇中国的临床研究，GOLD更新版新增加1篇，标志着中国的慢阻肺研究逐渐迈入国际舞台，这也是继羧甲司坦的PEACE研究后，我国的临床研究再次作为循证医学证据被GOLD引用。慢阻肺发病过程中，炎症性和氧化应激水平增加，NAC具有抗炎和抗氧化作用，可作为慢阻肺的治疗药物。GOLD更新版在第3章治疗策略——黏液溶解剂中新增加引用1篇广州呼吸疾病研究所郑劲平等发表于年《柳叶刀?呼吸医学杂志》的文献，结果表明，我国中重度慢阻肺患者长期使用NACmg，2次/天，可预防急性加重，对中度慢阻肺患者尤其明显。该研究是迄今为止NAC在慢阻肺长期应用以来最大的一项前瞻性、分层-随机化、双盲、安慰剂平行对照、多中心研究的临床试验，简称PANTHEON研究。该研究纳入我国34家医院的例40～80岁中重度慢阻肺患者，根据ICS的使用情况，例患者被随机分为NAC组（mg，2次/天，例）和安慰剂组（例），治疗1年。NAC组例患者急性发作次（每例患者年急性加重1～16次），安慰剂组例患者急性发作次（每例患者年急性加重1～49次，OR＝0.78），患者对NAC耐受性好。

NAC是一种兼有抗氧化和抗炎作用的黏液溶解剂，在慢阻肺患者中安全性和耐受性良好。部分随机对照试验研究了NAC对慢阻肺患者的影响，但却产生了矛盾的结果。NAC治疗支气管炎的成本-利用率随机研究（BRONCHUS）未能证明NAC（mg/d）在改善慢阻肺患者FEV1或急性加重频率等方面有益，而该研究表明大剂量NAC（mg/d）可降低急性加重频率，延长下一次急性加重的发生时间。这种差异或是由于既往研究应用NAC剂量不足。体外和体内研究表明，低剂量NAC（＜mg）发挥祛痰作用，大剂量NAC（＞mg）发挥抗炎抗氧化作用。进一步开展NAC对轻度慢阻肺患者、非我国慢阻肺患者的大规模多中心研究才能阐明大剂量NAC对慢阻肺患者的影响。

2.3　阿奇霉素预防慢阻肺急性加重的适宜人群　

急性加重对慢阻肺患者具有不利影响，大环内酯类抗生素对患有多种炎性气道疾病的患者有益。年发表于《新英格兰医学杂志》的临床研究发现，在过去1年中慢阻肺急性加重（需要全身激素、急诊就诊或住院）或需要氧疗的患者中，在常规治疗基础上加用阿奇霉素（1次/天，持续1年）时，与安慰剂相比，阿奇霉素降低了急性加重频率并提高了患者生活质量，但导致小比例患者听力减弱。虽然这种干预措施能够改变微生物的耐药模式，但其效应尚未明确。由于长期应用存在安全性问题，需要权衡风险-效益比，明确哪些患者会获益。年《美国呼吸与危重症监护杂志》对该研究进行亚组分析，发现阿奇霉素预防慢阻肺急性加重的效应在老年、轻度慢阻肺、戒烟者中更明显，但不能降低目前吸烟者的急性加重频率，而性别、慢阻肺合并治疗、是否存在慢性支气管炎均不影响阿奇霉素的治疗效应。因此GOLD更新版在第3章治疗策略——抗生素应用中增加了“在目前吸烟者治疗效果的证据还很少”，临床上对该类人群应谨慎使用。

2.4　长效β2受体激动剂预防慢阻肺急性加重　

吸入长效β2受体激动剂（LABA），如沙美特罗和福莫特罗能够改善慢阻肺患者临床症状，作为慢阻肺的一线治疗药物，其疗效与安全性需要 　　

ACOS以持续性气流受限为特征，通常既有哮喘的特征，又有慢阻肺的特征。当患者所具有的支持哮喘和慢阻肺特征的条目为3条以上时，即应考虑诊断为ACOS。如果吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC＜0.7，同时伴有可逆性或显著可逆性气流受限时，则符合ACOS诊断，应给予ICS联合支气管扩张剂的治疗方案。ACOS的提出具有非常重要的临床实际意义，此类患者病情重，肺功能下降快，急性加重反复发生，预后差，消耗更多的医疗资源，临床应引起高度重视。

然而，ACOS仍然存在很多问题有待解决。①在西班牙慢阻肺指南中，将慢阻肺分为不同的表型，其中一种为慢阻肺哮喘重叠综合征，应该称为ACOS还是慢阻肺哮喘重叠综合征（CAOS），它们之间是否存在发病机制、临床特征及预后方面的差别目前尚未明确；②既往关于哮喘和慢阻肺的临床试验，ACOS患者都是尽量被排除在外的，目前对ACOS的诊断标准尚未完全统一；③一直以来提出的英国假说和荷兰假说即存在关于哮喘和慢阻肺的争论，二者是不同疾病还是同种疾病的不同表现形式？而ACOS是哮喘和慢阻肺的合并存在，还是慢性气流受限疾病中的一种特殊亚型？指南并未提及；④有关病情评估和治疗策略方面，ACOS患者的病情评估是按照慢阻肺的病情评估体系（A～D分组）还是按照哮喘病程监测体系？治疗策略是按照A～D分组结果选择治疗方案还是按照哮喘的3个环节5个阶段进行治疗？目前均尚未清楚。年1月GOLD正式提出ACOS至今，已过去1年，GOLD更新版对上述问题未作任何修订和更新，有待进一步深入研究。

6　小结

总之，GOLD更新版的主要更新内容如上所述，仍然存在一些尚未阐明的问题。随着国内外学者对慢阻肺的深入研究以及我们所面临的大数据时代和新的技术手段，如基因组学、蛋白质组学、代谢组学等的发展，将会有更多循证医学证据和来自真实世界的研究被写入GOLD，指导临床实践的应用。

医院王辰院士点评

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）全球倡议（GOLD）自年第1版发布以来不断更新，已经成为对慢阻肺诊断、治疗和预防的全球导向性指南。GOLD更新版增加了关于慢阻肺综合病情评估对于临床实践的指导价值、预防慢阻肺急性加重的药物临床研究、慢阻肺急性加重的影响因素以及慢阻肺并发症等方面内容。很高兴地看到有多篇源于我国的关于慢阻肺病因和药物治疗的研究进入GOLD，标志着中国的慢阻肺研究步入国际舞台。医院陈亚红教授对GOLD更新版进行了全面介绍，并对重点内容进行了详细的解读，有助于我们及时、准确地了解慢阻肺的研究进展，指导规范化诊断和治疗。