早期非小细胞肺癌NSCLC介入放射治

《肺癌》连载

作者

KyungmoukSteveLee1,BradleyB.Pua1

1DivisionofInterventionalRadiology,WeillCornellMedicalCollege,NewYork-PresbyterianHospital,NewYork,NY,USA

译者

任祖恩

校对

朱启航

介绍

对于可手术的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，标准的治疗方式是肺叶切除术加淋巴结清扫（1,2）。然而，由于肺功能差和其他并发症，大量的早期非小细胞肺癌患者不适合肺叶切除术（3-5）。对于无手术指征的肺癌患者，立体定向放射治疗（SBRT）或影像引导下经皮热消融都是有吸引力的选择。

对于过去超过十年期间，在各种实体肿瘤的治疗方面，热消融一直是有效、安全、可重复的和相对低成本的技术，包括肝、肾、肾上腺、乳腺、和骨等肿瘤（6）。年，Dupuyet等首次报道了使用射频消融术（RFA）治疗肺部肿瘤（7）。此后，射频消融术（RFA）已成为最为广泛的使用以热消融的形式治疗肺癌，包括在临床上不可手术的或高危早期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗（8-14）。近年来，微波消融和冷冻消融术也被应用的越来越频繁（15-19）。

经皮热消融提供可能的优势，包括其微创特性，它能够保留正常肺实质从而对肺功能影响很小，并且能够在适度的镇静或甚至局麻下实行这些步骤（16,19）.事实上，大多数程序都是在一个单独的门诊诊疗过程中执行的，甚至能够同时完成活检（20）。此外，经皮热消融允许重复治疗诊疗，可以提高那些早期治疗失败的患者的生存率（21）。另一方面，反复手术往往是不可行的，既可有二次手术技术的困难也可有二次手术残余肺储量不足。立体定向放射治疗（SBRT）在再处理局部肿瘤复发同样也是有限的，二次放射剂量限制在最大容忍放射剂量范围内，以防止放射性肺炎。一些类型的立体定向放射治疗（SBRT）的另一个限制是需要多个黄金基准标记，这些标记是用来放置经皮或经支气管镜的。经皮基准标记的并发症发生率高于经皮消热融的（22）。

在这篇文章中，我们将回顾以下三种不同的热消融方式，包括病人的选择、技术、治疗结果、并发症和影像随访。简要讨论最先进的技术，如不可逆电穿孔术（IRE）和导管定向疗法也包括在内。

病人选择和术前评估

在早期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，影像引导下经皮热消融适用于由于心肺合并症无手术适应证的患者，例如严重的慢性阻塞性肺疾病（7,12,18,19,23）。消融技术能够在肺功能不足的患者身上使用，肺功能在热消融后一般没有显著的改变。事实上，即使是在全肺切除术后只有单个肺的患者，射频消融术（RFA）也可以安全地实行并保护肺功能（24,25）。

热消融前要评估患者，即需要采集病史和体格检查，注意出血素质和药物，例如抗凝剂和抗血小板剂。医疗并发症需要评估以确定实施适度的有意识镇静或全麻的安全性。患者还应筛查心脏设备是否存在，因为射频消融术（RFA）的能量可能干扰起搏器和除颤器；这些患者的治疗应该协同心脏电生理学医师研讨（26）。然而，通过现有的双相微波消融系统及冷冻消融术设备，这种心脏风险是可以避免的，。

近代的影像技术，如计算机断层扫描和/或氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描，都是重要的评估肿瘤大小和接近神经与血管的结构以及选择类型、数量、消融的轨迹探测（27）。非手术治疗的固有局限性是无法系统地评价节点疾病。在一项研究中，在临床I期NSCLC患者中，13.8%的患者在最终手术病理显示N1前期手术，额外的3.5%在N2前期手术（28）。节点的存在或胸部疾病以外的疾病通常是一个热消融的禁忌症，除非是姑息治疗靶目标。

术前，可向病人解释的潜在的副作用包括可能的消融后综合症，其炎症反应可能导致发热、不适、厌食，并且可能会持续好几天（29）。患者也可能经历术后轻度至中度疼痛，通常止痛剂可控。

技术

射频消融术（RFA）

射频消融术（RFA）使用一种特定射频范围的电磁能量，一般在-千赫，达到细胞和组织的可控热破坏（30）。在射频消融术（RFA）中，在影像的引导下一个活跃的电极被放置入肿瘤内。一个接地的电极被放置在胸部或大腿的对面。当这两个电极连接到一个射频发生器上时，电压梯度就产生了。电压梯度导致一个振荡电场的产生，并诱使电子同敷贴器附近的分子相撞，同时产生一个摩擦热（31）。组织加热温度大于60℃立即导致细胞死亡二次凝固性坏死（32）。

在肺的射频消融术过程中，有几个障碍限制了有效的对肿瘤热消融。首先，肺血管和气道作为“散热器”，以驱散能量远离邻近的正常肺实质；这种“散热器”效应限制了消融肿瘤周围的范围大小（33,34）。第二，固有高阻抗的肺由于其含水量低，也限制了消融的治疗烧灼体积（35）。第三，射频消融（RFA）的基本限制是无法热蚀烧焦的或干的组织（34,36）。

在治疗肺部肿瘤中两个广泛使用的射频设备，其一是Starburst射频消融系统（Angiodynamics，Latham，NY），其二是Cool-tip（Covidien，Boulder，CO）。这种Starburst设备使用一个可行的组合射频电极通过14-17号标准射频电极针。Cool-tip设备内部使用一个冷盐水灌注或水泵的集成电极；这种机制的目的是分配组织发热减少碳化（37）。

微波消融

相比于射频消融术（RFA），微波消融使用更高频率范围[一般-MHz（38）]的电磁能量，并且创建一个更大的凝固性坏死区（18,39）。与射频消融术（RFA）不同，微波能量穿透不以电流的形式发生，因此被认为不受限于膨胀的肺、碳化的肺组织、干的肺组织产生的低电导率（18,38,40）。此外，没有接地垫用于微波消融。微波消融利用快速交变电场引起极性水分子快速旋转。然后，这些旋转的水分子的动能转移到周围组织产生高热（41）。

与射频消融术（RFA）相比，微波消融能够更快地实现更大的消融区域而少热趁效应。在微波消融术中，单个探头可用于小于3cm的肿瘤，两到三个探头通常用于肿瘤大于3cm面积较大的热凝固术，单独放置热电偶以测量肿瘤内部的温度。六个微波消融设备可供使用，MHz的生成器有Amica（HospitalService，Rome，Italy），AcculisMTA（Microsulis，Hamphire，UK），Certus（Newave，Madison，WI）。-MHz的生产器有Avecure（Medwaves，SanDiego，CA），Evident（Covidien，Mansfield，MA），MicrothermX（BSDMedical，SaltLakeCity，UT）。微波天线是直的涂抹器活跃的秘诀0.6到4cm长。近端部分的天线由室温冷却液或二氧化碳冷却，以减少皮肤和组织的损失（30）。

冷冻消融术

经皮冷冻消融术根据焦耳-汤姆逊（Joule-Thomson）原理使用加压氩气达到-℃的低温。在温度低于-40℃由于蛋白质变性低温破坏组织，细胞破裂跨细胞膜经渗透液，以及微血管血栓引起缺血（42）。

冷冻-解冻-冷冻循环用于每个冷冻器以实现热凝固，同时，尽量减少空气泄露和出血（43）。执行循环的解冻部分使用氦，并允许冷冻器达到近乎20℃。一个冷冻消融拟定的一个例子包括10分钟肿瘤的冷冻，紧随其后的是一个8分钟的解冻，然后再冻结10分钟，随后是积极或被动解冻。

两个冷冻消融术设备可用：Cryocare（Endocare，Irvine，CA）和Presice（GalilMedical，ArdenMils，MN）。一个冷冻探针测量直径1.5-2.4mm，1至15个冷冻探针能够放置一次，而每个探针在一个冷冻-解冻-冷冻周期后实现热凝固。

比较上述热烧蚀模式总结在表1。

不可逆电穿孔术

不可逆电穿孔（IRE）是最新的经皮消融技术，只有几个关于人类受试的报道，不可逆电穿孔（IRE）使用很短的高压电脉冲，在肿瘤细胞膜来创建永久性的纳米孔，以诱导细胞凋亡和细胞死亡（44-46）。不可逆电穿孔（IRE）相当地非热能的，并能够分成周围的细胞外基质。因此，IRE的理论优势是肿瘤消融发生，同时保留非靶目标损伤相邻气道，血管和神经（47）。因此，IRE也许潜在地被用于治疗肺门附近的肿瘤，纵膈，胸壁（48）。

不可逆电穿孔术（IRE）术前准备最关重要的两个原因。第一，患者需要全身麻醉和完全的神经肌肉阻滞，以防止广泛肌肉收缩。第二，IRE的心电图门控传递需要置于胸部以防止心律失常。目前，一个经FDA授权的IRE设备---纳米刀（AngioDynamics，Latham，NY），已经被用来在肺、肝、肾、前列腺和胰腺等部位肿瘤的切除。纳米刀电极是具有可以伸缩的鞘的单极，允许单极调整活跃的长度在1到4cm。以至于六个电极可以同时用于肿瘤消融。

在早期疾病预后

有关早期肺癌热消融的文献记载多种多样，原因是因为研究小组的多样性（原发和继发肺癌的混合）和后续随访长短的变化，以及报告标准。此外，绝大多数的研究只是在单一机构中进行了回顾性研究（表2）。

消融术

在热消融术中，射频消融术一直是最广泛使用于治疗早期非小细胞肺癌（NSCLC），Simonetal.（14）的回顾性研究是迄今为止规模最大的，包括75个I期非小细胞肺癌患者接受CT引导下经皮射频消融术。其中有56个IA期疾病患者和19个IB期疾病患者，平均肿瘤直径是3.0cm。大体上1-、2-、3-、4-、5-年生存率分别为I期非小细胞肺癌是78%、57%、36%、27%、27%，中位生存期为29个月。局部肿瘤无进展率如下：1年，83%；2年，64%；3年，57%；4年，47%；5年，47%；的肿瘤3cm或更小。在这项研究中，肿瘤大小是局部肿瘤进展在统计上显著的预测因子：肿瘤进展的中位时间分别是12个月的肿瘤3cm和45个月的肿瘤＜3cm（14）。值得注意的是，Charlson预测了假设不可手术的NSCLC患者的并发症指数（即，在更少并发症的条件下更好的生存）（51）。

Lencionietal.（12）的突破性研究是第一个有前瞻性的、针对性的临床试验对于射频消融术（RFA），其中报道了个患者有个肺部肿瘤的结果，并且之中只有13例I期非小细胞肺癌（IA期，n=10；IB期，n=3）。在这项研究中，所有NSCLC患者的平均肿瘤大小是2.2cm。I期疾病患者75%有2年总生存期和92%的有2年癌症特异生存期。

Ambriogietal.（8）第二个前瞻性的、针对性的临床试验针对射频消融，57个I期不可手术的NSCLC患者（IA期肿瘤，n=44；IB期肿瘤，n=15）。肿瘤的平均大小是2.6cm。癌症特异的精算生存期分别是1年，89%；3年，59%；5年，40%。中位总生存期是33.4个月和癌症特异生存期是41.4个月。

Hirakietal.（10）的回顾性研究，50例非手术治疗的I期NSCLC患者（IA期，n=38；IB期，n=12）都采用RFA治疗，肿瘤大小的平均值为2.1cm。37个月的后续随访中，局部进展率为31%。总体生存率分别为1年，94%；2年，86%；3年，74%。癌症特异生存期分别为1年，%；2年，93%；3年，80%。

Lanutietal.（11）的回顾性研究针对31例临床不可手术的I期NSCLC患者，有34个部位肿瘤以RFA治疗（IA期，n=29；IB期，n=5），治疗肿瘤的平均大小为2.0cm，总体生存率分别为1年，85%；2年，78%；3年，47%。无病生存期分别是1年，82%；2年，57%；3年，39%。局部无进展生存期1年，71%；2年，58%；3年，58%。在平均17个月的随访后局部治疗失败率为32%。

Pennathuretal.（13）报道了19例高风险I期NSCLC患者（IA期，n=11；IB期，n=8）经过RFA治疗后的结果。肿瘤大小的平均值为2.6cm。总体生存期为1年95%；2年68%。

微波消融

在肺部的第一项微波消融术是由Fengetal.（15）实施的，但没有独立的早期非小细胞肺癌子分析的实施。最大的微波消融研究是由Wolfetal.（18）实施的，Wolfetal.回顾性调查了50例患者复发和生存结果，其中27例非小细胞肺癌，其余的是小细胞肺癌或转移性癌。然而，非小细胞肺癌阶段没有指定，肿瘤的总体平均大小为3.5cm。没有对患者做关于非小细胞肺癌和其他恶性肿瘤子分析。这些局限性限制了本研究在早期阶段子群中，评估微波消融的有效性的能力（18）。而其他几个研究存在诸如Belfioreetal.（52）和Luetal.（53）同样的问题，这些研究也同样受到亚组分析的缺乏或没有数据结果的报道的限制。

唯一集中于早期非小细胞肺癌的研究是由Liuetal.（49）实施的一项初期的回顾性调查，15例临床上不可手术的I期NSCLC患者，接受经CT引导下经皮微波消融治疗。肿瘤大小的平均值为2.5cm（范围：0.8-4.0cm）。1年随访后局部进展为31%；然而，80%的局部进展在以胸膜为基础的肿瘤中观察到，并且都大于3.0cm。在这项研究中没有生存数据的报道。

冷冻消融术

Yamauchietal.（19）的一项回顾性研究，回顾了20例临床上不可手术的IA期非小细胞肺癌患者，其中34个部位肿瘤在局麻后经CT引导下行冷冻消融术。29个部位的肿瘤是T1aN0和5个部位肿瘤是T1bN0。肿瘤大小的平均值为1.4cm（范围：0.5-3.0cm），并且12个部位的肿瘤从CT影像上看是半固体。2年总体生存率和3年总体生存率分别为88%和88%。其中一个患者在68个月后死于肺癌进展。2个病人分别在12个月和18个月后死于急性发作的特发性肺纤维化，这并没有被认为与冷冻消融有直接的关系。23个月平均随访后，局部控制的有97%。只有一个患者，原来是有1.6cm的鳞状细胞癌，在8个月的后续治疗后有局部肿瘤进展；此外，在这个患者身上，局部复发后予以冷冻消融治疗后，没有进一步的局部复发的迹象。冷冻消融术前后没有明显的肺功能改变。对于这项研究极好的生存数据和局部控制，也许部分归因于肿瘤大小和相当数量的半固体病变。

Wangetal.（17）也进行了一项回顾性调查，综述个肺部肿瘤的冷冻消融术的预后，但是对早期非小细胞肺癌患者没有具体的数据报道。

Zemlyaketal.（50）的回顾性研究，包括64例患者，其中25经历过肺和楔形切除，12例射频消融，27例冷冻消融术。肿瘤的平均大小并没有在本研究报告中。然而，射频消融（RFA）的患者有“较大的病变（≥3cm）”,而冷冻消融术组患者进行是“病变3cm”。在实施了肺和楔形切除术，射频消融术，冷冻消融术后的3年总体生存期为87.1%，87.5%，77%。3年癌症特异性生存率分别为90.6%，87.5%，90.2%。本研究受患者数量少和选择偏倚的限制。

不可逆电穿孔术

目前有关IRE在人类肺上使用的数据非常有限。大部分的结果数据都是来自于动物模型（47,48）。IRE的理论优势是基本肺结构和周围神经与血管结构的保护，这能够允许在纵膈肿瘤和肺尖部进行IRE的使用烧蚀肿瘤。另一个理论优势是克服了“散热器”效应。Thomsonetal.（54）实施了IRE在38例患者身上，其中3例有晚期的肺癌。所有3例患者都有不适当的治疗反应。

并发症

影像引导下经皮热消融肺癌通常是安全的，大多数患者甚至于心肺储备有限也能够很好的经受住。大多数经皮消融后的并发症轻微和经保守治疗或用最小的干预（表3）。然而，严重的并发症，如大规模肺出血，支气管胸膜瘘和肺动脉假性动脉瘤是很罕见的。总体来说，手术相关的死亡是罕见的，据报道，射频消融术（RFA）的死亡率仅0.4%（55）。

经皮肺消融术后的最常见的并发症是气胸。尽管只有6%到29%的病人需要胸腔置管引流（21,56-58），但是气胸发生仍有11%至52%。极罕见的，0.6%的患者有可能发生支气管胸膜瘘，这被认为与侵袭性治疗有关（59）。据报道胸腔积液也是一个相对常见的并发症，发生在6%到19%的病例中，可能是非靶向胸膜热损伤引起的结果（21,57,60）。

热消融术后咳血和肺出血并不少见，在射频消融术（RFA）后报道的发生率分别是3-9%（57,61,62）和6-18%（63,64）。在冷冻消融术后肺出血和咳血更加普遍比射频消融术后或微波消融术后（16,43）。冷冻消融术没有RFA或微波消融术后固有的烧蚀效应，这两个术均使用高温；此外，在解冻循环时冷冻消融术导致微循环损伤。肺出血通常是自限和予以保守治疗的，尽管有无法控制的肺出血导致死亡的案例报告（23,63-65）。肺动脉假性动脉瘤是一种罕见但是致命威胁的并发症，一系列射频消融术后发生率约0.2%（66）。RFA后的两份报告关于肺动脉假性动脉瘤都成功地使用经导管线圈栓塞治疗（67,68）。

非靶向热损伤周围神经可能发生取决于肿瘤的位置。如果肿瘤位于肺尖部，热消融就可能导致尾部臂丛神经的损伤（69）。膈神经损伤是另一个潜在的并发症，如果实施消融术靠近膈神经（1cm）（70）。全面了解这些神经走行知识也许会降低这些非靶向热损伤的发生率。

RFA后肺炎是罕见的，但是却使潜在的致命并发症。在一系列肺部射频消融术后，有两例因为间质性肺炎而死亡；两例患者在热消融术之前都接受了放疗（60）。在另一系列患者射频消融术后，在RF后闭塞性细支气管炎迁延性肺炎样反应肺炎的发生率为0.4%（71）。

任何经皮针穿刺术后，包括肺活检后和热消融术后，罕见却潜在致命的并发症是系统性空气栓塞。只有两例报道在肺RFA后有系统性空气栓塞，且这两例都是非致死的（72,73）。系统性空气栓塞的治疗是高压氧治疗。

另一个罕见的并发症是肿瘤随着针尖的穿刺播散，据报道发生率有0.3%到0.7%（74,75）。

影像随访

影像是热消融术至关重要的组成部分，因为热消融术不像手术可以取组织病理评估消融的范围。计算机断层扫描（CT）和/或氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）是用于确保完全消融和评估治疗后的反应。在显影模式或成像时间间隔上没有一致意见，即最准确检测治疗的成功或失败或复发疾病的间隔时间。然而，热消融后影像随访通常需要获得CT和/或FDG-PET在消融术后一个月，然后接下来每三个月之后（76,77）。

射频消融术（RFA）之后，限期手术后CT影像说明中心凝固（凝固性坏死），并被磨玻璃影样（水肿、炎症、出血）（78,79）同心圆包围着。由于外周的磨玻璃影高估了真正的凝固性坏死的区域4.1mm（78），所以建议消融扩展到肿瘤以外至少5mm（18,78,80）。在一项研究中（81），一个消融区域至少四倍于预消融肿瘤才预示着完全消融。

在RFA后的第一周内，对比增强CT影像可能显示周边薄弱边缘区（5mm）有增强，这反映良性反应性充血（76）。在立即消融术后，FCG-PET并没有用，因为在鉴于期望炎症反应背景下（82）FCG-PET并没有特异性。

射频消融术后一个月CT影像显示一个大于射频前的肿瘤合并的病灶。穴蚀现象可发展增加到25%；穴蚀现象的发生被为是坏死组织生理性的排空后的后遗症（79,81,83）。RFA后两到六个月，CT成像显示消融腔没有改变或长大相比较于消融前的肿瘤。这是由于这种预期的治疗反应，反应评估标准在实体肿瘤标准中评估热消融术后改变是不理想的。

射频消融术（RFA）后6个多月，消融区的大小比预期要做的的肿瘤区还要小（84）。如果消融区域增加了和/或六个月后中央或结节增强（14,80），那么就要怀疑肿瘤复发或进展。在RFA术后近乎2周，FDG达到吸收峰值。增加或新的新陈代谢摄入在FDG-PET影像上达到出现2个月，很可疑是疾病复发（85）。

微波消融后，立即术后CT显示中间地毛玻璃样的/块状样的透明区（凝固性坏死）和周边的毛玻璃样的透亮区（水肿、出血、炎症）通过界限清楚的探测束穿刺（图1）（18）。在治疗后6个月，消融区域大小增长，由于热量的改变在临近的肺实质。在6个月后，消融区域大小应该减少和被整合所取代。空蚀在消融区域内与癌症特异性死亡率下降有关（18），可能由于当空蚀的变化经常发生，肿瘤随着热凝固术局部组织血液供应发生破坏更完全（30）。类似于RFA，中央或结节的增大在CT上以及增加的或新的新陈代谢吸收在FDG-PET影像上可怀疑是治疗失败。

Figure1A.AxialCTimageshowsa2.2cmrightupperlobelesion;B.Imageduringmicrowaveablationshowsasinglemicrowaveprobepositionedwithinthetumor;C.Immediatepost-ablationimageshowsgroundglassopacitysurroundingthelesion,whichispenetratedbyprobetracts;D.Follow-upCTimage3monthsaftermicrowaveablationshowsalargerconsolidationconsistentwithexpectedpost-ablationchange;E.CTat9-monthfollow-upshowsnearresolutionofconsolidationwithresidualparenchymalscar.

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