热点文章姚桦新型靶向药物在肺动脉高

作者：姚桦（医院）

　　肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，PAH)是一类以肺动脉压力升高，伴肺小动脉病变、肺血管阻力进行性升高为主要特征的恶性心肺血管疾病，预后极差。

　　PAH的治疗旨在改善临床症状、提高运动耐量和改善肺循环血流动力学，以改善预后、提高生存率。随着PAH发病机制研究的进展，PAH特异性治疗药物即靶向治疗药物在近十几年间有了飞速的发展，特别是近几年来，新的治疗药物为这一治疗领域注入了新活力。这些药物除了主要针对PAH三条经典发病途径发挥作用的外，新型途径的药物不断涌现，为PAH治疗提供新思路。

　　一．内皮素途径：

　　内皮素（endothelin，ET）是一种内源性长效血管收缩调节因子。它是由21个氨基酸组成的多肽，其受体主要表达于内皮细胞、血管平滑肌细胞。内皮素与细胞增殖和肺血管收缩相关。研究证明，在PAH患者的血清和肺组织中内皮素浓度明显升高，且血管平滑肌内皮素受体过表达，因而内皮素受体拮抗剂(ERA)被认为是PAH的靶向治疗药物。

　　年，组织型内皮素受体拮抗剂马替生坦（Macitentan）获FDA批准上市。Macitentan是一种新型口服双重内皮素受体拮抗剂，与波生坦相比，Macitentan具有更强组织穿透性，与受体亲和力更好。SERAPHIN研究是一项国际多中心、随机双盲、安慰剂对照III期临床研究。该研究主要终点采用了复合终点事件，即患者开始治疗至到达第一次病情恶化或死亡的时间，病情恶化定义为房间隔造口术，肺移植，开始皮下或静脉使用前列环素类似物。研究结果显示Macitentan治疗组联合终点事件发生率显著小于安慰剂组。这项事件驱动研究证明，Macitentan可显著改善PAH患者临床恶化发生率和死亡率等硬终点事件。而且这种临床效果在未使用靶向药物治疗的初治患者中或有其他PAH背景靶向治疗的患者中均能得到体现。治疗过程中未观察到马替生坦会增加肝酶的风险，但在服用高剂量组(10mg/day)患者中有4.3％发生血红蛋白水平低于8g/dl。SERAPHIN研究是首个以临床恶化事件为终点的PAH药物临床研究，标志着PAH研究终点事件评价由运动耐量转变为长期生存率，具有里程碑意义。

有关Macitentan治疗艾森曼格综合征的研究（MAESTERO研究）正在进行。

　　二．一氧化氮（nitricoxide,NO）合成减少途径

　　NO合成障碍以及NO—sGC（可溶性鸟苷酸环化酶solubleguanylatecyclase）—cGMP（环磷酸鸟苷cyclicguanosinemonophosphate）信号途径异常导致平滑肌收缩和增生，参与PAH发病。5型磷酸二酯酶抑制剂（包括西地那非，伐地那非，他达拉非）可减少cGMP水解为GMP，提高细胞内cGMP水平，使平滑肌舒张作用增强。

　 　　磷酸二酯酶抑制剂，是首个sGC激动剂，其不依赖于NO直接作用于细胞内sGC，升高cGMP的水平，增加其对低水平NO的敏感性，使肺血管舒张，具有抗增殖和抗纤维化作用。Riociguat已获FDA批准上市，未来也将在中国上市。

　　PATENT-1研究是一项评价Riociguat治疗症状性PAH患者疗效和安全性的国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期临床研究。研究结果表明，无论是否合并其他背景靶向治疗，Riociguat均显著改善有症状PAH患者6MWD、PVR和NT-proBNP、WHO心功能分级、到达临床恶化时间和Borg呼吸困难评分。这一研究结果不仅证实Riociguat单药治疗PAH的有效性，也为Riociguat联合治疗提供了依据。Riociguat还可有效治疗CTEPH（CHEST研究），此适应症也获PDA批准。

　　三、前列环素类似物：

　　前列环素是血管内皮细胞产生的一种天然活性血管扩张剂，具有抗增殖、细胞保护和抗血小板聚集的活性。PAH患者前列环素代谢途径常下调，因而人工合成的前列环素类似物可有效治疗PAH。依前列醇是第一个获得批准用于治疗PAH的靶向药物，但其半衰期较短(3-5min)，治疗时只能通过中心静脉滴注，随机对照临床研究证明依前列醇可改善特发性肺动脉高压患者的症状、心功能和生存率。

　　近几年，前列环素口服制剂的研发取得突破，口服前列环素类似物（Treprostinil）和前列环素受体激动剂（Selexipag）相继问世。已经公布的临床研究结果显示，已经接受其他PAH药物治疗的患者，加用口服treprostinil，除了6MWD和Borg评分改善外，未能显著改善临床症状及减少临床恶化事件的发生。对于尚未接受其他治疗的PAH患者，口服Treprostinil除了6MWD和Borg评分改善外，同样未能显著改善临床症状及减少临床恶化事件的发生。但口服制剂服用方便，可作为前列环素类似物一线治疗选择。

　　Selexipag是一种口服前列环素受体激动剂，与其他前列环素不同的是，Selexipag对前列环素IP受体有高度选择性，对其它受体作用较弱，因而不良反应低，患者可能耐受较大剂量。一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验表明Selexipag可显著改善PAH患者的血流动力学参数包括PVR和心指数，药物耐受性较好。III期临床试验GRIPHON已经完成，该研究入组了例PAH患者，研究结果显示，无论是selexipag单药治疗或是与ERAs或PDE-5抑制剂联合治疗，均使主要复合终点降低39％（HR0.61，P＞0.）。主要复合终点包括：全因死亡，因PAH病情恶化住院，PAH病情恶化以至需行肺移植或房间隔造口术，需要注射前列环素类药物或PAH恶化需要长期氧疗或疾病进行性恶化）。

　　四．其他途径：酪氨酸激酶抑制剂Imatinib和Rho激酶抑制剂Fasudil。

　　血小板源性生长因子（Platelet-derivedgrowthfactor,PDGF）在动脉内皮细胞和血管平滑肌细胞异常增殖中发挥作用，PAH患者肺组织中PDGF及其酪氨酸激酶受体的水平升高。Imatinib是一种选择性酪氨酸激酶受体抑制剂，可选择性抑制PDGF受体酪氨酸激酶及c-Kit和Alb激酶，从而抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移，抑制PDGF诱导的血管重塑。年公布的IMPRES研究是一项国际多中心、随机双盲、安慰剂对照研究，评价在已接受至少2种PAH药物治疗的患者联合口服Imatinib的疗效和安全性。结果显示，在加用Imatinib（目标剂量mg/天）治疗24周后，患者6MWD显著增加，肺循环阻力（PVR）下降，但心功能分级、到达临床恶化时间、病死率无显著差异。该研究结果提示，虽然Imatinib显著改善进展期PAH患者的运动耐量和PVR，但Imatinib的严重不良反应发生率,如有研究发现该药可致患者硬膜下出血，和停药率显著高于安慰剂组，可能会限制该药的广泛使用。

　　Rho激酶系统的过度激活是PAH发病机制中的一个重要环节，Rho激酶抑制剂通过拮抗Rho激酶系统起到缓解血管痉挛的作用。Fukumoto等人首次探究了法舒地尔（fasudil）对于重症PAH患者的急性血管扩张作用，右心导管检查证实静脉注射fasudil(30mg30min-1)后PVR显著下降，且未引起体循环血压显著下降。已有小样本RCTs发现静脉注射法舒地尔可降低PAH患者的PVR，增加CO，并且安全性好[26]。而使用口服法舒地尔12周也能够显著改善PAH患者的肺循环血流动力学[27]。Rho激酶抑制剂已被公认为比较有潜力的新兴PAH治疗药物，但在PAH患者中的中长期应用价值尚待进一步研究确认。

　　随着新药研发力量的加强，对PAH的病理生理机制将有更深入的了解，有利于对疾病的认识。针对三条经典途径以及其他新型途径PAH新药的不断研发和上市，为PAH的治疗提供了越来越多的选择。