进展速递EURRESPIRJ儿童及成

点击上方蓝字 　　研究表明30%的PAH是由遗传因素导致的，可表现为常染色体显性或者隐性遗传。目前已知导致PAH的致病基因包括：BMPR2、BMP9、ACVRL1、ENG、SMAD9、BMPR1B、TBX4、CAV1和KCNK3等，可解释50%~80%的遗传性PAH和20%~50%的遗传性散发型IPAH患者的病因。BMPR2是最主要的遗传性PAH和IPAH的致病基因，中国人群中BMPR2突变比例在遗传性PAH和IPAH分别为53%和15%，其突变外显率为20%。BMP9是仅次于BMPR2排名第二导致IPAH的基因，BMP9突变使IPAH发病风险上升22倍，可解释6.7%中国IPAH。因此，是否携带致病基因突变对PAH患者的危险分层、诊断和治疗有重要作用。

近期发表在欧洲呼吸病杂志（EuropeanRespiratoryJournal）上的一篇关于儿童及成人PAH遗传学的前瞻性研究[2]，对例患者，包括40例儿童（0.01-18岁）和例成年人（18-86岁），综合分析了PAH致病基因及基因突变类型、基因型和表型的关系、携带和不携带致病突变患者的年龄及临床表型差异等；并提出BMP10可能是一个新的PAH致病基因；为我们补充了重要的肺动脉高压临床及遗传学信息。

本研究纳入了位患者，且病例均为-年在法国各肺高血压研究中心就诊的患者。所有病例均已被临床诊断为散发或家族性PAH、药物或毒物诱导的PAH或散发的肺静脉闭塞病（pulmonaryveno-occlusivediseasePVOD）/肺毛细血管瘤（pulmonarycapillaryhemangiomatosisPCH）（以下简称“PVOD”）。其中家族性PAH为在同一家庭中（追溯到第三代亲缘关系）至少有两例报道的患者；经医院检出的相关因素(尤其是结缔组织疾病和艾滋病毒感染)引起的PAH患者不包括在内。儿童组为诊断年龄在18岁以下的患者。所有的PVOD患者为散发型病例。

本研究建立了一个基于新一代测序技术（NGS）的基因组合，包括BMPR2、TBX4、EIF2AK4、CAV1、KCNK3、SMAD9、ACVRL1、ENG、BMP9及BMP10等基因。对上述基因进行基因组合测序，并将所得数据进行生物信息学分析及统计分析。

1、PAH相关基因突变

位患者中，例为散发型PAH,11例为家族性PAH，13例为药物或毒物所致PAH,63例为散发型PVOD；其中49人检测出致病突变。一个最初怀疑为PAH的儿童，基因检测后发现其具有EIF2AK4双等位基因突变，因此将该患儿重新诊断为PVOD。在散发型PAH患者中35人检测出突变(19.4%)，在家族性PAH患者中6人检测出突变(54.5%)，在PVOD患者中检测出8人具有突变(12.5%)(表1)。在携带致病突变的患者中，31人为BMPR2突变(25个散发PAH,6个家族PAH)。

表1：PAH和PVOD相关突变及意义未明变异（variantsofunknownsignificance,VUS）。由于没有检测到基因突变，本表中不包括药物和毒物所致PAH。*：所有EIF2AK4为双等位基因突变；fPAH：家族性PAH。

2、BMP10相关突变及病例

BMP10和BMP9同源(在蛋白水平上序列同源性为65%)。本研究中，一个年轻女性患者被发现携带一个BMP10截短突变(C.CT,p.Arg*)，她在11岁时被诊断为散发型PAH,病情进展迅速(表2，患者1)。该患者曾被发现有小的房间隔缺损和限制性室间隔缺损，但在两岁时自发闭合。BMP10功能研究提示该基因突变可能和心脏发育及PAH发病有关。在另一名27岁确诊为散发型PAH，35岁进行了肺移植的患者中检测出一个BMP10错义突变(c.CT,p.ArgCys)(表2，患者2)。虽然生物信息软件分析这两个变异均为有害，且变异均为罕见变异，但该基因突变的致病性仍需更多的证据。

表2：BMP10基因突变患者的临床、功能和血流动力学特征(ND=notdetermined待定)。

3、对儿童（18岁以下）和成人（18岁以上）患者分别进行分析，发现在36例儿童和例成人PAH患者中，其突变率差异没有统计学意义（25%vs19%）（表3）。

表3：在儿童和成人患者中的基因突变。*：p0.。

4、基因突变携带者及非携带者的比较

对基因突变携带者及非携带者的临床表现进行比较（表4），分别为成人PAH患者（表4A）、儿童PAH患者（表4B）和成人PVOD患者（表4C）。在成人PAH和PVOD患者中，突变携带者的诊断年龄明显低于非携带者，但在儿童PAH患者中未观察到此现象。在成人PAH患者中，女性患者比男性患者多2-3倍，在儿童PAH患者中也观察到相似的情况。在PVOD患者中，携带者中性别分布均衡，非携带者中男性患者更多。整体分析发现，突变携带者的血流动力学参数较差，但只在成年PAH患者的PAP显示了统计学意义。

表4：诊断年龄及临床变现，4A：成人PAH；4B：儿童PAH；4C：成人PVOD。*：数据经过Bonferronicorrection校正；○：不包含EIF2AK4基因突变；NYHA=NewYorkHeartAssociation纽约心脏协会。

1、遗传因素是肺动脉高压的重要病因，对目前已知的致病基因进行检测，有助于对肺动脉高压进行正确的诊断。

2、BMPR2是最主要的遗传性PAH致病基因，其次为TBX4、BMP9。携带基因突变的PAH患者比未携带PAH基因突变者发病早，血流动力学参数更差。

3、EIF2AK4双等位基因突变是PVOD/PCH的主要病因，检测到该基因突变可从分子水平确诊PVOD/PCH；避免了侵入性肺活检给患者带来的痛苦；为不能耐受肺活检的肺动脉高压患者提供了一种简便的确诊手段。

由于认识到遗传因素在PAH中的重要作用，年欧洲心脏病协会（ESC）及呼吸病协会（ERS）发布的《ESC/ERS肺高血压诊断和治疗指南》[3]，及年中华医学会心血管病学分会发布的《中国肺高血压诊断和治疗指南》均强调了基因检测在肺动脉高压诊治中的重要价值。对肺动脉高压遗传学方面的进一步研究，必将使我们更好地理解该病的发病机制，提高其诊疗水平。

参考文献

[1]中华医学会心血管病学分会肺血管病学组.中国肺高血压诊断和治疗指南.中华心血管病杂志.;46(12):-.

[2]MélanieEyries,etal.Wideningthelandscapeofheritablepulmonaryhypertensionmutationsinpediatricandadultcases.EurRespirJ..pii:.

[3]ESC/ERS.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofpulmonaryhypertension.EuropeanHeartJournal.;37(1):67-.

备注：如需原文或相关参考资料，欢迎联系我们。

END

您也可以 　　

　　百世诺医疗提供一站式的心脑血管疾病整体解决方案，提供基因检测、遗传咨询、专家报告解读等服务，百世诺（北京）医疗科技有限公司是中国心脑血管精准医疗的领创者，总部位于北京市中关村生命科学园北大医疗产业园。公司下设百世诺（北京）医学检验实验室、江苏百世诺医疗科技有限公司、北京熙睿诊所三大分支机构。

　　公司的研发团队由北大、北医、协和、中科院医院的30余位心脑血管医学专家、医学遗传学家、生物信息学家及基因检测技术专家组成，拥有智能化生物信息分析软件和万人中国人群心血管病基因数据库，并不断优化、持续更新。

赞赏

长按







































北京最好白癜风医院地址
白癜风最佳治疗