弥散性血管内凝m血(DIC)是由多种病因引起，发生于许多疾病过程中的一种获得性出血综合征。其主要特征是在某些致病因素作用下,血液凝固机制被激活,凝血功能亢进,在毛细血管和(或)小动脉、小静脉内有大量纤维蛋白沉积和血小板凝集形成广泛的微血栓。由于凝血过程加速,消耗了大量的血浆凝血因子和血小板,同时激活了纤维蛋白溶解系统，引起继发性纤维蛋白溶解亢进,从而导致广泛性出血、循环障碍、栓塞和溶血等一系列临床表现。
病因和发病机制
1.病因许多疾病或理化因素都可诱发DIC,主要有:
①各种感染:包括细菌、病毒、支原体.疟原虫等;
②组织损伤:如严重外伤或挤压伤、颅脑损伤、大面积烧伤.大手术和产科并发症等;
③免疫性疾病:如溶血性输血反应.暴发型紫癜、狼疮肾炎等;
④新生儿疾病:如新生儿硬肿症，窒息、呼吸窘迫综合征、新生儿溶血症等;
⑤恶性肿瘤:如白血病、恶性淋巴瘤等;
⑥巨大血管瘤、动脉瘤、急性出血性坏死性小肠炎等。
2.发病机制目前认为血管内皮细胞损伤在内毒素致DIC的过程中发挥关键作用。血管内皮细胞可以合成和释放多种生物活性物质,在生理条件下,血管内皮细胞主要表现抗血栓形成特性。引起DIC的病因,如内毒素严重感染、免疫复合物、酸中毒和游离脂肪酸等都可损伤血管内皮细胞,致使内皮下组织暴露,从而激活因子XI,继而启动内源性凝血系统;同时损伤的血管内皮细胞可释放多种生物活性物质,激活外源性凝血系统,促进止血或血栓形成以及炎症过程的发展。DIC的病因复杂,但都与血管内皮细胞损伤伴血浆凝血因子活化和凝血活酶类物质进人血液有关。可以概括地分为下述两个基本病理过程。
(1)凝血系统被激活:在致病因子作用下,机体产生白介素(IL)-6和IL-1、肿瘤坏死因子、血小板活化因子等多种前炎症因子,促使组织因子释放,导致血管内皮细胞损伤。内毒素可诱发单核细胞产生组织因子.组织损伤可直接释放组织因子，红细胞和血小板损伤可直接释放促凝物质。组织因子结合并活化因子Ⅶ，进而激活外源性凝血系统,这是DIC发病的最重要的机制。内皮细胞损伤后胶原组织暴露.活化因子Ⅶ.或直接活化因子XI,进而激活内源性凝血系统。凝血系统激活后产生大量病理性凝血酶,使血液呈高凝状态,导致微循环内广泛血栓形成。
单核-巨噬细胞功能损伤.不能及时清除血液循环内的凝血酶等凝血物质;代谢性酸中毒可使血管内皮损伤并抑制肝素的抗凝作用;循环障碍时因血液淤滞和浓缩,易使血小板破坏,这些因素均可诱发或加重DIC。
在凝血系统被激活的同时.体内生理性抗凝血因子被消耗和功能受抑制,如抗凝血酶Ⅲ水平下降.蛋白C和蛋白S水平下降.组织因子通路抑制物(TFPI)缺乏,进一步促进微血栓形成。
体内广泛性凝血过程消耗了血小板和大量凝血因子,使血液由高凝状态转变为消耗性低凝状态引起出血。
(2)纤维蛋白溶解亢进:其机制为:
①凝血过程中所形成的纤维蛋白沉积于微血管内和肝、脾等脏器,刺激血管内皮释放活化素.并使肝、脾等脏器损伤后释放出纤溶酶原激活物进入血流;
②活化的因子X、Ⅻ能使血浆活化素原转化为活化素,并能使血管舒缓素原转变为血管舒缓素,激活纤溶酶原转变为纤溶酶;
③缺氧和各种引起DIC的原因通过交感神经-肾上腺作用,刺激血管内皮释放活化素;
④病理性凝血酶能激活纤溶酶原转化为纤溶酶,大量纤溶酶导致纤维蛋白溶解亢进。纤维蛋白降解产物(FDP)可干扰纤维蛋白单体聚合,又可与血小板膜结合造成血小板功能缺陷.同时FDP还有抗凝血酶作用.从而进一步损害凝血功能;加之缺氧酸中毒、创伤等,可致部分凝血因子失活,加重出血倾向。
以上两个基本病理过程虽为相继发生.但几乎同时并进,而两者的进展程度则随病程的早晚有所差异,早期以凝血过程为主,晚期以纤溶亢进为主。
激活的因子XI可激活缓激肽原,使之转化为缓激肽,导致小血管扩张和通透性增加,加之小血管栓塞后微循环受阻,回心血量及心排血量减少而导致血压下降,进而发生休克。
由于血管内凝血所形成的纤维蛋白条状物与网眼使红细胞通过时受到机械损伤:同时红细胞因缺血、缺氧、毒素以及表面有纤维蛋白附着而脆性增加,导致红细胞变形、破裂而出现溶血。
临床表现
由于基础疾病的不同和疾病的发展缓急不一.因而临床上将DIC分为3型:
①急性型:大多数DIC表现为本型.常见于严重感染或大手术后.起病急.病情凶险.出血严重.持续数小时至数天;
②亚急性型:病程持续数天或数周.常见于急性白血病、恶性肿瘤转移等;
③慢性型:起病慢、病情轻,出血不严重.病程可长达数月.见于慢性疾病.如巨大血管瘤、系统性红斑狼疮等。
DIC的主要临床表现为:
1.出血最常见.常为首发症状。在病程的不同阶段.有不同的出血表现:高凝状态时一般无出血;消耗性低凝状态时.出血明显并逐渐加重;发生继发性纤溶时,出血更加严重。出血轻者仅见皮肤出血点或大便隐血试验阳性,重者则为自发性多部位出血。皮肤出血表现为出血点、瘀点或片状瘀斑,多见于躯干或四肢，鼻黏膜、牙龈.胃肠道出血亦较常见;穿刺部位或伤口渗血不止,且渗出血液往往不凝固;严重者泌尿道出血或颅内出血。出血量多者可致贫血或休克.甚至死亡。
2.休克表现为一过性或持久性血压下降。幼婴常表现为面色青灰或苍白、黏膜青紫、肢端冰冷和发绀精神萎靡和尿少等。休克使血流进一步缓慢,加重缺氧和酸中毒,从而加重DIC，故DIC与体克互为因果,呈恶性循环。甚至发生不可逆性休克。
3.栓塞组织和脏器的微血栓使血流阻滞,导致受累器官缺血、缺氧、代谢紊乱和功能障碍,甚至坏死。临床表现随受累器官及其受累程度的不同而异:
①肺脏受累时可出现呼吸困难、发绀、咯血、呼吸衰竭,也可因肺动脉高压而引起右心衰竭;
②肾脏受累时表现为尿少、血尿,甚至肾衰竭;
③胃肠道受累时出现恶心.呕吐、腹痛和胃肠道出血等;
④脑血栓塞时可出现昏迷、惊厥等。其他如肝功能障碍、四肢末梢坏死、皮肤坏疽等。
4.溶血急性溶血表现为发热.黄疸、苍白、乏力、腰背酸痛、血红蛋白尿等。如溶血严重,超过骨髓代偿能力时即出现贫血,称为微管病性溶血性贫血。
实验室检查
实验室检查为确诊DIC的依据。
1.反映消耗性凝血障碍的检查
(1)血小板计数减少:常降至x10*/L以下,如呈进行性下降则更有诊断意义。
(2)出血时间和凝血时间延长,但在高凝状态时,出血时间可缩短。
(3)凝血酶原时间(PT)延长:超过正常对照3秒以上有意义(出生4天内的新生儿超过20秒才有意义)。
(4)纤维蛋白原减少:低于1.6g/L有意义,个别高凝期病例反可升高超过4.0g/L。
(5)活化部分凝血活酶时间(APTT)延长:年长儿正常值为42秒,新生儿为44~73秒,早产儿范围更宽。APTT比正常对照延长10秒以上才有临床意义。高凝期APTT可缩短,低凝期及继发性纤溶期APTT延长。
(6)抗凝血酶I[(AT-Ⅲ)测定:AT-Ⅲ是重要的生理抗凝物质,它使凝血酶、激活的因子X失去活性而起抗凝作用,在此过程中AT-Ⅲ被消耗,故DIC早期血浆中AT-Ⅲ明显减少。正常值为80%~%(活性)。
(7)因子Ⅷ测定:DIC时Ⅷ:C减少。
2.反映纤维蛋白形成和纤维蛋白溶解亢进的检查
(1)血浆鱼精蛋白副凝试验(3P试验):血管内凝血时,血中纤维蛋白单体与FDP结合形成一种可溶性复合物,鱼精蛋白能与FDP结合,使纤维蛋白单体从复合物中分离出来,被分离出来的纤维蛋白单体又聚合成纤维蛋白而形成絮状沉淀,即3P试验阳性。此试验在DIC早期时多阳性,但晚期以纤溶亢进为主时,因纤维蛋白单体形成很少,所形成的可溶性复合物也少,故3P试验常为阴性。此外,约20%脐带血3P试验阳性,第2天后转为阴性,故新生儿3P试验应在出生2天以后才有诊断价值。有些疾病,如恶性肿瘤、肝肾疾病及手术创伤后也可出现3P试验阳性。
(2)优球蛋白溶解时间:正常血浆的优球蛋白含有纤维蛋白原、血浆素原及其激活因子,而不含抗血浆素,优球蛋白溶解时间缩短反映血浆素原及激活因子的活性增强,表示纤溶亢进。
正常值分钟,DIC纤溶亢进时缩短,常70分钟。
(3)FDP含量测定:正常人血清FDP10mg/L,超过20mg/L提示纤溶亢进.但不能作为诊断DIC的指标。肺栓塞或动,静脉栓塞患者也可升高。
(4)凝血时间(TT)测定:是反映凝血第3阶段的试验,正常值为20秒±1.6秒,比正常对照延长3秒以上有诊断意义。
(5)D-二聚体(D-dimer)测定:D-二聚体是一个新的抗原,产生于纤维蛋白原转变成纤维蛋白时、纤维蛋白交联和交联纤维蛋白降解的过程中。DIC患者D-二聚体异常升高,此试验对DIC有特异性。
3.其他检查除上述检验项目外，近年来还开展了一些对DIC有诊断价值的方法,简述于下:
(1)反映血管内皮细胞损伤的分子标志物:如组织因子(TF)和内皮素-1(ET-1)等。
(2)反映血小板激活的分子标志物:如血小板因子4(PF-4)、β-血栓球蛋白(β-TG)和Q-颗粒膜糖蛋白(GMP-)等。
(3)反映凝血和纤维蛋白溶解激活的分子标志物:如纤维蛋白肽A(FPA)和纤维蛋白B-β15-42肽等。
此外,观察外周血涂片中红细胞及血小板形态亦有一定的诊断价值,如红细胞呈盔状、皱缩、三角形、新月形及碎片等有意义;涂片上有巨大血小板或有核红细胞亦有一定意义。
诊断
必须依据临床表现和实验室检查结果进行综合分析,才能明确诊断。
①临床特点:患儿有诱发DIC的原发病存在，并在此基础上呈现出血倾向、微血管栓塞、休克和溶血等临床征象,或对抗凝治疗有效,即应高度警惕DIC的可能性;
②实验室检查:是诊断的重要依据,应根据病情及实验室条件选择检查项目,对检查结果的分析应结合患儿的年龄、原发病性质、DIC不同病程等特点作出判断,动态观察其结果变化对确立诊断的意义更大。
如在血小板计数减少、凝血酶原时间延长、纤维蛋白原含量降低、3P试验阳性这4项中有3项阳性,结合临床特点即可作出诊断;如仅有2项阳性,则需加测血清FDP含量、优球蛋白溶解时间和凝血酶时间.如其中1项阳性,结合临床特点也可作出诊断。条件许可时测定AT-Ⅲ、因子Ⅷ活性和D-二聚体等指标均较为可靠。
治疗
早期诊断、及时治疗是提高DIC治愈率的关键。
1.治疗原发病积极治疗原发病、去除诱发因素是终止DIC病理过程的重要措施.如果原发病及诱因没有消除,凝血异常将继续进行。
2.改善微循环低分子右旋糖酐不但能扩充血容量疏通微循环,还有降低血液黏稠度、减低血小板黏附和抑制红细胞凝集等作用,因而可以改善微循环,防止或减少血栓形成。首次剂量为10ml/kg静脉滴注,以后每次5m/kg.每6小时1次,全日量不超过30ml/kg。
3.纠正酸中毒DIC多伴有酸中毒,往往也是肝素治疗失败的原因之一。因此,应及时发现酸中毒并予以纠正,常用5%碳酸氢钠。
4.应用血管活性药物血管扩张剂可解除血管痉挛,改善微循环，常用山茛菪碱异丙肾上腺素和多巴胺等。
5.抗凝治疗其目的在于阻断或减缓血管内凝血过程的发展。
(1)抗血小板凝集药物:此类药物能阻止血小板黏附和凝集,减轻微血栓形成，从而抑制DIC的发展。临床对轻型DIC、疑似DIC而未肯定诊断者,或高凝状态者,在控制原发病的基础上可单独应用此类药物治疗。常用药物有:
①阿司匹林:剂量为每日10mg/kg,分2~3次口服,持续用至血小板数恢复正常后数日才停药;
②双嘧达莫:剂量为每日10mg/kg,分次口服。
(2)肝素的应用:肝素可与AT-IⅢ结合成复合物而起抗凝作用,对凝血3个阶段均有抑制作用，并可抑制血小板聚集、裂解和促使纤维蛋白溶解。通常在给药1~3小时后约50%因灭活而失效,4~6小时即经肾脏排完。
肝素多在DIC早期应用,凡有以下指征者即可使用:
①处于高凝状态者;
②有明显栓塞症状者;
③消耗性凝血期表现为凝血因子、血小板、纤维蛋白原进行性下降,出血逐渐加重、血压下降或休克者;
④准备补充凝血因子(如输血、血浆等)或应用纤溶抑制药物而未能确定促凝物质是否仍在发生作用时,可先应用肝素。
以下情况禁用或慎用肝素:
①颅内或脊髓内出血、肺结核空洞出血溃疡出血;
②伴有血管损伤或新鲜创面的患儿;
③DIC晚期以继发性纤溶为主者;
④原有重度出血症,如血友病等;
⑤对伴有亚重肝病患者应用尚有争议,较多作者认为弊多利少。
常用方法为每次60~U/kg(1mg=U),加入等渗氯化钠或10%葡萄糖液50~ml中:静脉滴注,约1小时滴完,每4-6小时1次;或先以50-75U/kg静脉滴注.然后每小时以15-25U/kg速度持续静脉滴注;或每次50-U/kg皮下注射,每4-6小时1次。也可应用低分子肝素75U(kg.d)。
在应用肝素期间必须密切观察病情并监测凝血功能,在每次用药前监测凝血时间(试管法)，用药4小时后再测定1次凝血时间,要求凝血时间控制在20-30分钟以内.如20分钟可加大肝素剂量,如30分钟且出血加重,可能是用量过大,应停用.必要时静脉缓慢注射鱼精蛋白中和，其用量与最后1次肝素用量相等(1mg鱼精蛋白可中和U肝素).若出血仍不减轻,15分钟后可再注射1次鱼精蛋白。
停药指征为:
①诱发DIC的原发病已控制或缓解;
②用药后病情好转.出血停止,血压稳定;
③凝血酶原时间和纤维蛋白原恢复正常或接近正常(前者一般于24小时内恢复.后者于1-3天恢复)时,即可逐渐减量至停药。用药时间一般可持续3~7天。血小板回升缓慢(数天至数周)不宜作为停药指征。
6.抗凝血因子的作用已应用临床的有:
①抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)浓缩剂:用于DIC早期补充AT-Ⅲ并可提升肝素的疗效;
②蛋白-C浓缩剂:主要用于革兰阴性杆菌感染合并DIC,同肝素联合应用取得了较好的效果。
7.补充疗法目前认为在活动性DIC未控制之前，补充下列成分是安全的:经洗涤的浓缩红细胞.浓缩血小板和不含凝血因子的扩容剂(如血浆蛋白、白蛋白和羧基淀粉等)。如果DIC过程停止(指征是AT-Ⅲ测定值正常)或肝素化后仍持续出血.此时有必要补充凝血因子,可输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物等。
8.抗纤溶药物此类药物的主要作用是阻碍纤溶酶原转变为纤溶酶,抑制纤维蛋白的分解.从而防止纤维蛋白溶解亢进性出血。DIC时继发性纤溶亢进是机体防止血管内凝血的一种生理性保护功能,有助于防止或消除血管内纤维蛋白栓塞,因此在DIC时.特别是在早期高凝状态,应禁用抗纤溶药物;若病情发展并出现以纤溶为主时.最好在肝素化的基础上慎用纤溶抑制剂.可能有助于DIC后期的治疗。一般可选用6-氨基已酸(EACA),每次剂量为0.08-0.12g/kg.缓慢静脉注射或稀释后静脉滴注,亦可采用对羧基苄胺(PAMBA)、氨甲环酸或抑肽酶。
9.糖皮质激素的应用在DIC时是否应该使用糖皮质激素尚未取得一致意见。一般认为如果因治疗原发病需要,可在肝素化的基础上慎用。
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