蒋鑫我国肺动脉高压临床治疗循证

近日，由国家心血管病中心主办，中国医学科医院、保定市长征心肺血管病研究所承办的第八届“长征之路”全国血管医学大会上，来自于中国医学科医院、国家心血管病中心的蒋鑫教授做了题为“我国肺动脉高压临床治疗循证”的精彩报告，内容如下。

我国目前肺动脉高压靶向治疗药物主要包括：内皮素受体拮抗剂，代表药物有波生坦、安立生坦等；5型磷酸二酯酶抑制剂，代表药物有西地那非、他达拉非、伐地那非等；前列环素类药物，代表药物伊洛前列素、曲前列尼尔、贝前列素等；未来新型PAH治疗药物，如鸟甘酸环化酶激动剂、组织型内皮素受体拮抗剂、口服前列环素受体激动剂。蒋鑫教授重点就前三种药物的临床应用及文献研究进行了进一步详细阐释。

前列环素类似物

目前临床上前列环素类似物的代表药物主要有伊洛前列素、曲前列尼尔及贝前列素。其中伊洛前列素特点是起效迅速，半衰期约30分钟，给药方式可雾化吸入(每日雾化吸入6-9次，每次10-20μg)和静脉泵入（0.5-4ng/kg/min），雾化吸入长期疗效未得到确认，它的不良反应有潮热、头痛、咳嗽、低血压等，它在临床主要用于急性肺血管扩张试验，肺高压危象治疗，危重PAH患者治疗，围手术期肺动脉高压治疗。结合两例临床病例详细阐述了伊洛前列素的用法及临床效果。另一种前列环素类似物为曲前列尼尔，它的理化性质比较稳定，有多种使用剂型，国内常用给药方式为皮下及静脉注射（10-40ng/kg/min），美国常用给药方式为吸入或者口服，注射部位疼痛是患者无法耐受长期治疗的最重要并发症，它是目前国内危重PAH患者和围术期PAH治疗的一线用药。

蒋鑫教授介绍了他所在血栓性疾病诊疗中心年-年近例患者应用曲前列尼尔的使用情况，这是国内目前最大的一组病例，重症患者长期皮下泵入，围术期患者桥接治疗，常用剂量为10-40μg/kg/min，注射部分疼痛红肿是主要不良反应。贝前列素，具有口服活性的前列环素类似物，空腹吸收迅速，30分钟后达到峰浓度，单用治疗肺动脉高压的短期疗效肯定，长期效果欠佳，最常见副作用是头痛、颜面潮红、下颌疼痛及腹泻。具体前列环素类似物比较见图1。

图1

内皮素受体拮抗剂

内皮素（Endothelin,ET）中包括ET-1，ET-2和ET-3，其中ET-1主要在心血管系统表达，是体内最强的收缩血管物质和促增生物质，PAH患者血浆中和肺组织中ET-1水平显著增高，ET的受体分为ET-A，ET-B，内皮素受体拮抗剂分为两类，一类是非选择性内皮素受体拮抗剂，它可同时拮抗ET-A和ET-B，代表药物波生坦、马替生坦等，一类是选择性内皮素受体拮抗剂，仅可拮抗ET-A，代表药物安立生坦。

波生坦，非选择性内皮素受体拮抗剂，抑制ET-A和ET-B，最早在国内外上市，治疗肺动脉高压循证医学证据充分，成人推荐用法是起始剂量62.5mgbid，连用4周后加量至mgbid维持治疗，有潜在肝功能受损风险，建议治疗期间至少每月监测1次肝功能。

波生坦治疗中国患者循证证据有两项研究，一项是由12家中心开展纳入92例PAH患者的波生坦治疗肺动脉高压多中心开放研究，结果提示波生坦治疗12周后心功能分级明显改善，50例患者观察了生化标记物BNP水平，波生坦治疗12周NT-proBNP显著降低，而ALT、AST没有发生明显改变，因此波生坦治疗的安全性尚可，研究结论表明，对于我国IPAH，CTD-PAH和CHD-PAH患者波生坦能够提高运动耐量，治疗12周后WHO心功能分级显著改善，血流动力学参数显著改善，超声心动显示重症患者心脏重构可被逆转；另外波生坦可以被很好耐受，肝酶异常发生率为5.4%，与国外报道相比相对较低，通常发生在用药前3个月内，肝酶升高可逆并呈剂量依赖性，本研究未发现因不良事件导致的治疗中断。

另一项是由13家中心开展的波生坦治疗特发性肺动脉高压患者的疗效及安全性研究，共纳入79例IPAH患者，是一项前瞻性、开放性、多中心临床研究，目的在于进步评估波生坦治疗IPAH的疗效和安全性，以服药16周后的6MWD为首要观察终点。其临床疗效见图2.。安立生坦，选择性ET-A拮抗剂，长效，半衰期17.5小时，每日单次给药，肝功能异常罕见，成人推荐口服剂量为5-10mgqd，常见不良反应有周围浮肿，血红蛋白下降。

图2

PDE-5抑制剂

磷酸二酯酶（PDE）是降解cGMP的关键酶，其家族包括11个亚型，其中PDE-5主要分布在肺血管和右心，PDE-5抑制剂能减少cGMP降解，从而发挥血管扩张作用，PDE-5抑制剂对PDE-5选择性较强，从而发挥治疗PAH作用，同时对其他PDE亚型有一定抑制，导致部分药物不良反应。PDE-5抑制剂主要有西地那非、他达拉非和伐地那非。三种PDE-5抑制剂比较见图3.。

图3

西地那非（Sildenafil），是首个应用于临床的PDE-5抑制剂，大量研究证实西地那非治疗肺动脉高压的效果明显，美国FDA批准的剂量为20mgtid，临床成人常用剂量为20-80mgtid，西地那非副作用大多为轻中度，与扩张血管相关，（头痛、脸红、鼻出血）。而他达拉非（Tadalafil）是新型，长效PDE-5抑制剂，半衰期17.5h，每日一次口服，不受进食影响，和常用心血管药物无相互作用，即将在国内注册治疗PAH适应症。

蒋鑫教授认为虽然对于肺动脉高压临床治疗短期疗效尚可，但长期预后仍很恶劣，需要广大临床工作者继续努力。我国PAH临床治疗专家推荐策略见图4.。PAH新型治疗模式见图5.。

图4

图5

小结

肺动脉高压靶向治疗策略在我国推广已10年，但仍有相当地区随意使用体循环降压药治疗。靶向药物治疗已显著改善最常见4类肺动脉高压人群（特发性/遗传性肺动脉高压、先心病相关肺动脉高压/结缔组织病相关肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压）的生活质量和长期预后。可以说，目标导向的靶向治疗（序贯联合治疗）是目前最主流的治疗策略，初始联合治疗则代表未来趋势。

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