未雨绸缪,防ldquo巨魔rdqu

本文作者

巨春蓉教授

广州医院呼吸科主任医师

博士、研究生导师、南山人才导师

加拿大多伦多大学器官移植中心访问学者

国家卫健委中国肺移植质控中心质控专家组质控委员

中华医学会广东省呼吸分会青年委员会副主委

广东省胸部疾病学会心肺移植专业委员会常委

中华医学会器官移植分会肺移植学组委员

中华医学会器官移植分会围手术期学组委员

中华医学会呼吸分会慢阻肺学组委员及秘书

中国肺移植中心内科质控委员会副组长

中国器官移植发展基金会器官移植受者健康管理委员会委员

爱稀客肺动脉高压医疗顾问专家组成员

中国医师协会呼吸康复委员会委员

广东省弥漫性肺实质疾病专业委员会副主委

中国医师协会广东省危重症与感染学组委员

广东省医学青年领军人才

前言

题

由于免疫抑制剂以及抗体诱导治疗方案的使用，实体器官移植（SOT）术后发生病毒、细菌、真菌等机会性感染的风险显著增加。巨细胞病毒（CMV）是SOT受者最为常见的机会性感染病毒。过去的几年，虽然移植界在防治SOT术后CMV感染方面取得了一定进步，但是，CMV感染仍然是影响SOT受者预后的主要并发症之一。CMV感染和CMV病除了“直接影响”对感染的靶器官造成损害，还通过“间接影响”，增加其它病原体感染的发生率、导致移植物功能丧失、增加死亡率；由于其危害严重，CMV仍然被学术界称为“移植的巨魔”。

临床上面对狡猾的“移植巨魔”，如何未雨绸缪，防止其产生不良影响，是CMV管理的重要课题。年发表的《实体器官移植巨细胞病毒管理共识指南（第三版）》[1]（以下简称TTS-CMV指南）中提出了较为详尽的预防策略。本文结合指南推荐及最新研究证据，针对CMV感染的预防策略为各位读者做简要介绍。

目前的预防策略主要包括“普遍预防”和“抢先治疗”。

普遍预防vs抢先治疗题

普遍预防：对所有患者或一部分“风险”患者给予抗病毒药物，在移植后尽早（10天内）即开始、并在一定时间内持续进行（即3~6个月）用药。缬更昔洛韦（VGCV）是目前最常用的普遍预防药物、也是指南推荐的一线口服预防用药。

抢先治疗：定期监测血液中的CMV（即每周检测一次CMV病毒载量），以便早期发现病毒复制。一旦达到预定的检测阈值（最佳时间是在症状进展之前），就开始进行抗病毒治疗，防止进展为临床CMV病。

在D+/R-的高危患者中，普遍预防无疑优势更加明显：年，AJT上发表了来自法国的回顾性研究，纳入了32位接受普遍预防（VGCV3个月）的D+/R-肾移植受者，和80位接受了抢先治疗的D+/R-肾移植受者，结果显示：抢先治疗组CMV感染发生率更高(60%vs.34%;p=0.02)，治疗失败率（例如：在病毒治疗8周后DNA血症仍然未转阴）抢先治疗组更高（31%vs.3%;p=0.），而且，抢先治疗组的CMV耐药性（UL97或者UL54突变）发生率更高（16%vs.3%;p=0.05）[2]。

临床上对比普遍预防和抢先治疗的争论更是层出不穷，到底哪一种方案更具优势一直是困扰临床的难题，TTS指南“普遍预防与抢先治疗优缺点对比”引用了此前发表的4项质量较高的随机对照研究（RCT）（表1）：

表1

可以看出，4项RCT研究[3-6]均显示，普遍预防对比抢先治疗，可以显著降低CMVDNA血症的发生率，除此之外，还显示普遍预防在改善移植物存活率以及降低BPAR（活检证实的排斥反应）方面更具有优势。值得注意的是，在年的研究中，特别是在D+/R+（我国的器官移植受者多为D+/R+类型）人群中，普遍预防患者的CMV病发生率更低，值得我国临床参考。除以上RCT研究提示普遍预防对比抢先治疗可以降低移植物丢失风险，年，AJT发表的来自瑞士的国家队列研究也有类似的发现。该研究共纳入年5月~年3月间接受移植手术的位SOT受者，位（38%）接受CMV普遍预防，位（42%）接受抢先治疗方案。结果显示，术后1年，抢先治疗组受者移植物丢失的风险显著高于普遍预防组（HR=1.63,P=0.04）。因此，这些研究结论支持：普遍预防有利于降低移植物丢失的风险[7]（图1）。

图1排除早期死亡或移植失败的患者，接受普遍预防或抢先治疗的患者与低风险患者（CMVD-/R-）相比移植物存活率。(A)所有SOT受者。抢先治疗VS普遍预防，p=0.04。(B)肾或肝移植受者。抢先治疗VS.普遍预防,p=0.。

上述第4项RCT研究又称VIPP研究，之后于年，VIPP研究在Transplantation上发布其随访7年的研究结果，进一步补充了普遍预防对比抢先治疗的长期结果。其中位患者采取VGCV普遍预防方案，位患者采取抢先治疗方案，经过12个月的干预后进行连续6年的随访，共计84个月。结果显示，与抢先治疗相比，普遍预防组的CMV感染率、CMV病发生率显著降低；且D+/R+亚组分析差异更加明显（P＜0.）（图2）。由于我国CMV血清学阳性率较高，移植供受体血清学匹配情况中多数为D+/R+的类型，因此该研究的数据可能更值得我国临床参考[8]。

图2VIPP研究7年结果，D+/R+亚组分析

在非肾移植和非肝移植受者中，尚未对抢先治疗进行充分研究，因此TTS-CMV指南建议在D+/R-心脏和肺移植受者中进行普遍预防，因为CMV病和CMV感染对这两类移植受者间接影响的发生率更高[9-10]。目前，尚无研究证明抢先治疗在R+肺移植受者中预防CMV病的优势，因此，大多数肺移植中心首选普遍预[11]。

年，Transplantation上发表了在国际心肺移植协会和器官共享联合网络注册的个肺移植项目中的调查结果，结果显示，对于D+/R-，94.9%的项目使用普遍预防，3.4%的项目使用抢先治疗。对于R+患者，86.4%的项目使用普遍预防，13.6%的项目使用抢先治疗[11]（图3）。

图3肺移植CMV预防方案的选择

目前临床上最常用的预防策略包括普遍预防和抢先治疗，但是两者各有其优缺点，主要差异对比如表2总结。普遍预防相对简单临床要求低，而抢先治疗临床要求高，需要严格的监测频率及明确的启动治疗阈值，并且不同类型的患者，启动治疗的阈值可能不同；而且，由于检测方法的差异，其阈值更是难以统一，以上种种严苛要求提高了抢先治疗的门槛。另外，抢先治疗无法预防其它疱疹病毒的感染，因此，指南也提出采用抢先治疗方法进行管理的患者应接受口服阿昔洛韦（或类似药物）用于预防播散性疱疹科病毒感染。

但是，如果临床能够满足以上严格的要求，检测方法学可信度高，而且具有明确的阈值，抢先治疗则是一种较理想的预防方案。因此，指南也将理想状态的抢先治疗和普遍预防进行对比（表2）：

表2

由此表可知，普遍预防对比抢先治疗，在预防CMVDNA血症、操作性、预防其它疱疹病毒感染、预防其它机会性感染、预防排斥反应方面具有优势。关于诊治费用方面，指南仅提出了费用的主要花费方向，并未提出哪一类更多；费用的影响因素较多，包括不同地区的检测费用、药物的不同费用及医保政策等。年，AJT发表的来自美国的RCT研究报告[3]，将具有CMV风险（D+/R-,D+/R+,D-/R+）肾移植受者随机分为：普遍预防组（VGCVmgqd.持续用药天,n=49）和抢先治疗组（CMVDNA血症阳性后mgbid.持续用药21天,n=49，术后16周内，每周1次CMVDNA血症检测，之后在第5、6、9和12月时进行检测）。结果显示：普遍预防组CMVDNA血症发生率显著低于抢先治疗组（29%vs.59%,P=0.）。药物经济学进行对比，两组的总费用并没有统计学差异（表3）：

表3每例患者抢先治疗与普遍预防的费用

正如指南的观点，普遍预防的花费主要集中在药物方面，而抢先治疗的花费则是在检测方面，但是两者的总费用并没有差异。因此，费用应该不是两种方案的主要差异。

因此，指南做出建议如下：

建议采用普遍预防或抢先治疗来预防CMV病（强烈推荐，高质量证据）。

对于D+/R-，建议在肾和肝移植后可以使用普遍预防或抢先治疗（强烈推荐，高质量证据）。对于无法满足抢先治疗策略所需严格检测要求的项目或患者，优选普遍预防。

对于D+/R-，我们建议在心脏和肺移植后使用普遍预防而非抢先治疗，因为现有数据表明：普遍预防组移植物存活率和临床结果较好（弱推荐，低质量证据）。在胰腺、胰岛、肠和血管化复合组织同种异体移植（即手、脸）中，抢先治疗尚未进行良好研究，因此，应优选普遍预防而非抢先治疗，直到获得更多数据（弱推荐，极低质量证据）。

对于R+的肾移植或肝移植受者，建议采用其中任一策略（强烈推荐，高质量证据）。在一些涵盖肺、心脏、血管化复合组织同种的异体移植、胰腺、胰岛和肠移植的R+受者，尚未对抢先治疗进行充分研究；因此，我们建议首选普遍预防（弱推荐，低质量证据）。

普遍预防的持续时间题

而普遍预防面临的一个重点问题就是迟发性CMV病的发生，迟发性CMV病的危险因素包括：D+/R-血清学状态、普遍预防疗程较短、免疫抑制水平较高、一些特定类型的移植（如肺）以及同种异体移植排斥反应。在采用3个月普遍预防的PV研究中，18％的患者到12个月时发生过迟发性CMV病[12]。基于此结果，人们开展了一些评价普遍预防持续时间更长的研究。

年，AJT发表了来自加拿大的，纳入了位D+/R-肾移植受者的多中心、双盲、随机对照研究，对比VGCVmg口服天和天普遍预防方案的有效性和安全性，结果显示：术后12个月，天组的CMV病（包括CMV综合症或组织侵袭性CMV病）发生率显著低于天组（16.1%vs.36.8%;p0.0），CMV病毒血症发生率同样低于天组（37.4%vs.50.9%;p=0.）。不良事件发生率两组类似，主要为轻至中度的不良事件[13]。

年，AIM发表了来自美国的多中心随机对照研究，该研究共纳入了美国11家肺移植中心的位肺移植受者，在完成3个月的VGCV普遍预防后，进行随机分组，治疗组VGCV继续普遍预防至术后12个月，对照组使用安慰剂进行对照。结果显示：随机分配后10个月（术后13个月），VGCV12个月普遍预防对比3个月，显著降低CMV病发生率(4%vs.32%,P0.)，显著降低CMV感染发生率（10%vs.64%,P0.）[14]（图4）。

图4CMV病或CMV综合症的发生率；CMV感染的发生率

因此，指南对普遍预防的持续时间做出了相关推荐：

对于D+/R-肾移植受者，首选普遍预防6个月（强烈推荐，高质量证据）。

对于D+/R-肺移植受者，建议普遍预防6至12个月（强烈推荐，中等质量证据）。

对R+患者（D+或D-）使用普遍预防策略进行预防时，大多数专家认为对肾、胰腺、肝和心脏移植受者（强烈推荐，高/中等质量证据）和胰岛移植受者（弱推荐，低质量证据）应常规进行3个月抗病毒药物普遍预防。

R+患者，对于那些接受更强效的免疫抑制（抗淋巴细胞抗体治疗、脱敏方案）或血管化复合组织同种异体移植的受者和肠道移植受者，可以使用3至6个月的普遍预防（弱推荐，低质量证据）。

在R+肺移植受者中，建议至少普遍预防6个月（强烈推荐，中等质量证据）。

排斥反应治疗期间的预防题

在治疗排斥反应期间，患者的免疫力往往会进一步降低，CMV感染的风险会显著升高。年，TransplInfectDis.发表了来自韩国的研究报告，该研究共纳入位R+肾移植受者，其中75位(8%)受者在术后6个月内发生急性排斥反应（AR），位（92%）患者未发生AR。记录AR患者从发生AR至术后6个月的CMV发生情况，以及AR阴性患者术后6个月内的CMV发生情况，结果显示：AR组患者组织侵袭性CMV病发生率显著高于未发生AR的患者（8%[6/75]vs.3%[27/],P=0.04），特别是CMV胃肠道疾病。AR是组织侵袭性CMV病的独立危险因素（oddsratio,2.81;95%confidenceinterval,1.08-7.29;P=0.03）[15]。

针对此类情况，指南推荐：

建议对于接受抗淋巴细胞抗体治疗排斥反应具有风险的患者，应该重新开始为期1至3个月的普遍预防或抢先治疗（弱推荐，中等质量证据）；在应用高剂量糖皮质激素或血浆置换治疗排斥反应期间也可以考虑类似的策略（弱推荐，极低质量证据）。

大剂量伐昔洛韦题

此外，还有相关研究探索了伐昔洛韦在预防CMV方面的作用；年，NEJM发表了来自美国的随机对照研究，将位D+/R-以及位R+的肾移植受者随机分配接受2g伐昔洛韦1天4次（8g/d），或者接受安慰剂治疗。结果显示：术后6个月，无论是R-受者还是R+受者，伐昔洛韦对比安慰剂也可以降低CMV病的发生率。但是，该研究具有很大的局限性，主要原因在于诊断标准存在问题：其活动性CMV感染的诊断标准采用的检测手段是病毒培养而并非PCR检测；其在进入实验前、住院期间的每周、第3个月每2周1次，之后3个月每月1次，使用血液或尿液进行病毒培养，未使用非病毒培养的方法确诊CMV病毒血症；该检测频率较低、以及检测方法敏感性低，导致其阳性率较低。R+患者采用伐昔洛韦治疗，幻觉发生风险是安慰剂的10倍，意识模糊发生风险是安慰剂的4倍[16]。伐昔洛韦的缺点包括高药丸服药负担和神经精神副作用。

针对伐昔洛韦，指南只是在D-/R-患者中做出了相关推荐，如下：

在CMVD-/R-中，可以考虑用阿昔洛韦、泛昔洛韦或伐昔洛韦对其它疱疹感染（水痘和单纯疱疹）进行抗病毒普遍预防（强烈推荐，高质量证据）。

危重症期间的预防题

此外，指南对危重症期间的预防也进行了探讨。年，JAMAInternMed发表了来自英国的单中心、开放标签、随机对照研究报告。共纳入了位CMV血清学阳性，接受了至少24小时机械通气的ICU患者。随机分为3组：伐昔洛韦组（n=34）(8g/d)、低剂量VGCV组（n=46）(mg/d)、无抗病毒药物预防组(对照组，n=44)。结果显示：药物预防组对比对照组，hazardratio,0.14;95%CI0.04~0.50，可以显著降低CMV感染发生率。但是，伐昔洛韦组患者死亡率较高[17]（表4）。

指南指出：

移植临床医生应该意识到正常宿主发生危重症疾病时CMV感染风险增加的情况，因为在移植受者中可能会产生类似的影响；但目前没有足够的数据支持在危重症移植受者中常规使用抗病毒普遍预防或加强监测。

CMV特异性免疫球蛋白题

巨细胞病毒特异性免疫球蛋白首次批准用于预防肾移植受者的原发CMV病。其在预防中的作用受到限制，主要原因是与GCV（更昔洛韦）或VGCV相比，CMV免疫球蛋白单药的有效性有限，无明显治疗作用，并且存在费用等问题（弱推荐，中等质量数据）。根据与历史对照组（弱推荐，低质量证据）相比的队列数据，其联合抗病毒药物用药对较高风险（CMVD+/R-）的肺或小肠移植受者进行预防可能有效。CMV特异性免疫球蛋白单独给药时，对肺移植受者的CMV病的预防没有作用。

因此，指南推荐：

一般不推荐单独使用CMVIg作为抢先治疗用药，但是在特定情况下，尤其是在胸腔器官移植中，其与抗病毒药物联合使用，具有一定的获益（弱推荐，低质量证据）。

总结题

对于SOT受者，减少CMV复制等于更优的长期预后，针对CMV感染的预防策略，TTS-CMV指南以系统分析的循证医学证据为依据，就CMV感染的预防策略提出建议，给了我们很多启示。指南认为普遍预防与抢先治疗分别具有不同的优势和局限性，相比后者，普遍预防策略更能有效降低CMV感染发生率、降低移植物丢失风险，同时患者给药相对便利，还可能预防其他疱疹病毒、机会性感染以及排斥反应；临床操作方便可行。而成功的抢先治疗依赖于严密的监测，但CMV感染早期难以觉察，SOT受者一旦发生CMV感染，病情变化迅速（快速的病毒动力学），加上目前仍没有广泛适用的启动抢先治疗的病毒载量阈值的统一标准，临床操作中往往难以准确实施。在这种情况下，普遍预防就显得尤为重要。

另外，选择合适的抗病毒药物，采用足够的剂量、疗程亦是预防成功的关键。指南对普遍预防的持续时间和用药策略均作出了推荐。因此，通过深入学习指南，对于加强临床认识，正确选择CMV防治策略意义重大，避免CMV感染对移植受者带来的直接损害和间接损害，从而提高移植物功能，延长移植受者的存活期。

参考文献

1.Transplantation.Jun;(6):-.PMID:

2.AmJTransplant.Jan;12(1):-9.PMID:

3.AmJTransplant.Sep;6(9):-43.PMID:

4.AmJTransplant.May;8(5):-83.PMID:

5.AmJTransplant.Jan;8(1):69-77.PMID:

6.Transplantation.Jan15;93(1):61-8.PMID:

7.AmJTransplant.Sep;13(9):-10.PMID:

8.Transplantation.May;(5):-.PMID:

9.AmJTransplant.;11:–.PMID:21797

10.AmJRespirCritCareMed.;:–.PMID:

11.Transplantation.Sep27;90(6):-6.PMID:

12.AmJTransplant.2Apr;4(4):-20.PMID:

13.AmJTransplant.May;10(5):-37.PMID:

14.AnnInternMed.Jun15;(12):-9.PMID:

15.TransplInfectDis.Jun;16(3):-.PMID:

16.NEnglJMed.May13;(19):-70.PMID:

17.JAMAInternMed.Jun1;(6):-.PMID:

指南推荐建议题

建议采用普遍预防或抢先治疗来预防CMV病（强烈推荐，高质量证据）。

对于D+/R-，建议在肾和肝移植后可以使用普遍预防或抢先治疗（强烈推荐，高质量证据）。对于无法满足抢先治疗策略所需严格检测要求的项目或患者，优选普遍预防。

对于D+/R-，我们建议在心脏和肺移植后使用普遍预防而非抢先治疗，因为现有数据表明：普遍预防组移植物存活率和临床结果较好（弱推荐，低质量证据）。在胰腺、胰岛、肠和血管化复合组织同种异体移植（即手、脸）中，抢先治疗尚未进行良好研究，因此应优选普遍预防而非抢先治疗，直到获得更多数据（弱推荐，极低质量证据）。

对于R+的肾移植或肝移植受者，建议采用其中任一策略（强烈推荐，高质量证据）。在一些涵盖肺、心脏、血管化复合组织同种的异体移植、胰腺、胰岛和肠移植的R+受者，尚未对抢先治疗进行充分研究；因此我们建议首选普遍预防（弱推荐，低质量证据）。

我们建议CMV风险可能增加的供者和/或受者血清反应阳性患者，包括近期接受抗淋巴细胞治疗、强效免疫抑制包括脱敏或ABO不相容方案（包括接受利妥昔单抗、硼替佐米、依库珠单抗和血浆置换/免疫吸附治疗的患者）的患者，以及HIV感染者首选普遍预防；延长普遍预防时间（即6个月）可能更加有效（弱推荐，中等质量证据）。

应由单个中心根据CMV病发生率、免疫抑制、CMV监测组织工作和经济情况确定CMV预防策略的选择。

我们不建议对正在接受根据肾功能调整的标准剂量普遍预防的患者进行CMVDNA血症的定期监测（强烈推荐，中等质量证据）。

对于认为普遍预防后CMV病发生风险增加的患者，可考虑在普遍预防后进行监测（弱推荐，低质量证据）。如果每周监测一次，持续8~12周，则价值可能最大。每两周或每月监测一次对于抢先干预是不够的（低质量证据，弱推荐）。

对于抢先治疗，我们建议移植后至少每周监测一次，持续3~4个月；如果认为患者CMV病发生风险持续增加，则可延长监测时间（强烈推荐，中等质量证据）。

项目应制定自己的在抢先治疗中启动治疗的阈值；对于不同的人群，该值可能不同。

对于无症状的患者，一旦DNA血症达到阳性阈值，我们建议开始VGCV治疗（治疗剂量）[强烈推荐，高质量证据]，并持续至DNA血症消退（根据诊断章节），其中治疗时间至少2周。消退后，停止抗病毒治疗并继续每周监测一次。静脉输注GCV为次优选项，存在口服吸收问题时除外。

如有症状，请参阅指南的治疗部分。

普遍预防策略D+/R-：推荐的持续时间

对于D+/R-肾移植受者，首选普遍预防6个月（强烈推荐，高质量证据）。

在D+/R-肝、心脏和胰腺移植受者中，应普遍预防3个月（强烈推荐，中等质量证据）~6个月（强烈推荐，低质量证据）。

对于D+/R-胰岛移植受者，建议普遍预防3个月（弱推荐，低质量证据）。

对于D+/R-肺移植受者，建议普遍预防6~12个月（强烈推荐，中等质量证据）。

对于D+/R-血管化复合组织同种异体移植（即手和脸）和肠移植受者，建议至少普遍预防6个月（弱推荐，低质量证据）。

当给定范围时，普遍预防的持续时间取决于免疫抑制的程度，包括使用抗淋巴细胞抗体进行诱导的情况。

普遍预防策略R+：推荐的持续时间

对R+患者（D+或D-）使用普遍预防策略进行预防时，大多数专家认为对肾、胰腺、肝和心脏移植受者（强烈推荐，高/中等质量证据）和胰岛移植受者（弱推荐，低质量证据）应常规进行3个月抗病毒药物普遍预防。

对于那些接受更强效的免疫抑制（抗淋巴细胞抗体治疗、脱敏方案）或血管化复合组织同种异体移植的受者和肠道移植受者，可以使用3~6个月的普遍预防（弱推荐，低质量证据）。

在R+肺移植受者中，建议至少普遍预防6个月（强烈推荐，中等质量证据）。

预防中的其他共识推荐

在CMVD-/R-中，可以考虑用阿昔洛韦、泛昔洛韦或伐昔洛韦对其他疱疹感染（水痘和单纯疱疹）进行抗病毒普遍预防（强烈推荐，高质量证据）。

为了避免输血传播的CMV，我们建议使用滤除白细胞或CMV血清阴性血液制品（强烈推荐，中等质量证据），尤其是在风险最高的人群D-/R-中。

鉴于潜在的毒性和成本，我们不建议在治疗CMV感染或CMV病（低质量证据，弱推荐）后常规使用二级预防。在某些较高风险情况下，即应用强效免疫抑制、复发性CMV引起并发症发生风险增加、或由于情有可原的情况（弱推荐，低质量证据）无法进行密切监测时，我们会考虑进行二级预防或抢先治疗。

鉴于最佳或临界值或阈值的证据不足，应使用地方实践指导管理复发性DNA血症或利用相关阈值启动治疗（弱推荐，低质量证据）。

建议对于接受抗淋巴细胞抗体治疗排斥反应具有风险的患者，应该重新开始为期1~3个月的普遍预防或抢先治疗（弱推荐，中等质量证据）；在应用高剂量糖皮质激素或血浆置换治疗排斥反应期间也可以考虑类似的策略（弱推荐，极低质量证据）。

一般不推荐单独使用CMVIg作为抢先治疗药物，但是在特定情况下，尤其是在胸腔器官移植中，其与抗病毒药物联合使用，具有一定的获益（弱推荐，低质量证据）。

我们不建议常规使用低剂量VGCV（弱推荐，低质量证据）。

接受mTOR抑制剂的CMV血清反应阳性受者具有显著较低的CMV感染/病发生率。我们建议使用mTOR抑制剂作为一种降低CMV血清反应阳性肾移植受者（高质量证据/强烈推荐）以及肝、心脏和肺移植受者（中等质量证据/强烈推荐）CMV感染和CMV病的潜在方法。在决定最佳免疫抑制方案时，巨细胞病毒风险只是需要考虑的危险因素之一。mTOR抑制剂对D+R-受者CMV的影响尚不太清楚。

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