风雨200年洋地黄类药物在心力衰竭治疗

风雨年：洋地黄类药物在心力衰竭治疗中的地位

刘德敏崔炜[1]

医院省心脑血管病研究所心内一科

洋地黄类药物作为正性肌力药物的使用历史已长达年，早在年WilliamWithering就对洋地黄属的植物（紫花洋地黄）叶子的功效有所描述。地高辛因其独特的药理特性是19至20世纪治疗心衰的主要药物。DIG（DigitalisInvestigationGroup)研究首次显示地高辛可以降低心力衰竭患者死亡/再住院风险，更为洋地黄类药物在心衰治疗中的地位奠定了基础。

洋地黄类药物具有不同于其他正性肌力药物的独特性质。它是唯一兼有正性肌力作用和负性传导作用的药物，同时又是唯一一种具有口服剂型的正性肌力药物。作为直接的Na–KATP酶抑制剂，洋地黄类药物具有很多符合现代心力衰竭治疗理念的特性。在血流动力学方面，其可以增加左室射血分数，增加心输出量，减慢心率，降低肺毛细血管楔压；在神经体液方面，可以增加副交感神经活性，降低交感神经活性，减低RASS系统活性；在电生理方面，地高辛可以降低窦房结频率，延长房室结传到时间[1]。在我国，洋地黄类药物的口服制剂为地高辛或甲基地高辛，静脉制剂则为去乙酰毛花苷（西地兰）。

在循证医学统治的年代，地高辛仍能作为慢性心衰患者的治疗药物，主要基于年的DIG研究结果。DIG研究表明，地高辛在特定情况下虽可改善二级终点的临床获益（例如由于心衰加重或心衰住院后导致的死亡），但对全因死亡率和主要终点的结果是中性的。其它研究也表明，地高辛可以使心力衰竭恶化的风险减低，并降低心力衰竭再住院风险[1,2]。多项研究表明，即使在应用了现代治疗药物，停用地高辛也会使相当一部分心力衰竭患者症状明显加重，并伴有血流动力学指标恶化[3,4]。此外，低剂量的地高辛（0.mg/d）还可作为启动β-受体阻断剂时的辅助用药以保证患者能够耐受β-受体阻断剂[5]。但随后的其他注册研究和Meta分析表明，地高辛可能会增加全因死亡风险。Georgiopoulou等[6]对例等待心脏移植的严重心力衰竭患者的回顾性研究表明，在已经充分应用现代心力衰竭治疗药物的情况下，应用地高辛的患者终点事件（死亡/紧急心脏移植/心室辅助装置植入）发生风险增加%。Freeman等[7]对例新发射血分数减低的心力衰竭患者进行平均2.5年的随访研究表明，地高辛使全因死亡风险增加72%，并且并不能降低再住院风险。即使在应用了β-受体阻断剂的心力衰竭患者，地高辛同样使全因死亡风险增加55%（对于未用β-受体阻断剂的心力衰竭患者则增加%）。Ziff等[8]的Meta分析纳入52项研究计名患者，结果显示地高辛可显著降低住院率，但对死亡率的影响在随机试验中显示出中性结果；而在观察性研究则显示增加死亡风险。在过去20年的20年中，地高辛在心血管领域的地位在逐渐下降，指南的推荐级别也逐年下降。在最新的ACC/AHA及ESC心力衰竭治疗指南中，地高辛仅用于降低左心室射血分数减低心力衰竭患者的再住院风险，推荐级别分别为Ⅱa/B和Ⅱb/B[9]。

由于心力衰竭是一组异质性很强的疾病，因此在考虑洋地黄类药物的应用价值时必须个体化考量。实际上，临床上应用洋地黄类药物主要集中在2个方面：增强心肌收缩力和/或降低房颤时的心室率。由于DIG试验入选者均为窦性心律的心力衰竭患者，故目前最大的争议就是合并心房颤动的心力衰竭患者应用地高辛是否能够获益。中东6个国家23所医院的注册研究显示，对于合并心力衰竭的心房颤动患者，地高辛并不增加6及12个月的死亡风险；但对于不合并心力衰竭的心房颤动患者，地高辛则使6及12个月的全因死亡风险增加3-4倍[10]。ORBIT-AF试验入选了美国家医院的例心房颤动患者，研究结果表明，在当代治疗策略下，地高辛基本不增加合并心力衰竭患者的全因死亡及再住院风险，但确实使不合并心力衰竭房颤患者的死亡风险增加近%[11]。然而，Washam等[12]对ROCKETAF试验的事后分析表明，地高辛明显增加房颤患者的全因死亡、血管性死亡及猝死风险；对全因再住院、卒中及心肌梗死风险则无明显影响。并且，是否合并心力衰竭对地高辛的这种不利作用并无影响。需要注意的是，ROCKETAF试验患者均为接受抗凝治疗的房颤患者。但Pastori等[13]研究同样表明，对接受VKA抗凝治疗的房颤患者地高辛增加全因及心血管死亡风险。但对于未接受抗栓治疗的心房颤动患者，Chao等[14]对例台湾健保数据库中的房颤患者进行分析发现，地高辛可使卒中的风险增加41%，全因死亡风险增加21%。TREAT-AF研究表明，对于房颤患者，不论性别、不论老幼、不论是否合并心力衰竭、是否应用抗凝治疗、是否应用胺碘酮或β-受体阻断剂、是否合并心肌梗死，地高辛均使房颤患者的全因死亡风险增加20%左右[15]。Shah等[16]的研究表明，对于65岁以上的老年房颤患者，不论是否合并心力衰竭，地高辛均使患者的全因死亡风险增加14%-17%。Vamos等[17]对19项研究计名患者的Meta分析表明，地高辛使心力衰竭患者的死亡风险增加14%，使心房颤动患者的死亡风险增加29%；特别是在合并房颤的心力衰竭患者死亡风险增加更为明显。Wang等[18]对8项计例心房颤动患者的Meta分析显示，地高辛可使房颤患者的全因死亡风险增加20%；亚组分析显示无论是否合并心力衰竭，地高辛均同等增加房颤患者的死亡风险（20%vs17%）。Ouyang等[19]的Meta分析也得出与Wang等相似的结论。Bavishi等[20]对10项研究的Meta分析也表明，地高辛增加房颤合并心力衰竭患者的全因死亡风险。因此，无论是否合并心力衰竭、是否接受系统抗凝治疗，地高辛均不宜作为房颤患者室率控制的首选药物。

在所有心力衰竭患者中，至少约50%为射血分数保存的心力衰竭。但有关洋地黄类药物对此类患者的获益情况尚缺乏明确的循证医学证据。Philippe等[21]对DIG试验的事后分析表明，地高辛不仅可以降低收缩期心衰患者的2年死亡/再住院复合终点（HR,0.72,95%CI0.55-0.95,p=0.）或再住院风险（HR,0.73,95%CI0.54-0.97,p=0.），而且可以降低射血分数保存（LVEF≥45%）心力衰竭患者的死亡/再住院复合终点（HR,0.69,95%CI0.50-0.95,p=0.）或再住院风险（HR,0.64,95%CI0.45-0.90,p=0.）。Ahmed等[22]对DIG试验的事后研究显示，当地高辛血药浓度在0.5-0.9ng/mL范围内时，地高辛可降低心力衰竭患者的全因死亡风险且不受LVEF的影响。Andrey等[23]对例心力衰竭患者长达4年的前瞻性观察性研究显示，地高辛可使全因死亡风险降低10%、心血管死亡风险降低13%、30天再住院风险降低13%。进一步分析显示，地高辛的这种获益不但见于LVEF≤50%的心力衰竭患者，也见于LVEF＞50%的心力衰竭患者。但Ahmed等[24]对例窦性心律的LVEF保存（LVEF＞45%）心力衰竭患者的随机、前瞻性对照研究显示，在平均37个月的随访期内，地高辛对全因死亡和再住院风险没有明显影响。在对Medicare保险数据库的数据分析表明，虽然地高辛可使HFrEF患者30天再住院风险降低，但对HFpEF患者的30天再住院风险则并无影响[25]。因此，对于射血分数保存的心力衰竭患者，地高辛的临床价值目前难以评价。

心力衰竭现代治疗的主要进展就是器械治疗，其中尤以心室再同步化治疗在临床上被广泛应用。在植入CRT-D或ICD的心力衰竭患者，地高辛的远期效益如何同样缺乏足够的循证医学证据。Lee等[26]对MADIT-CRT试验的事后分析表明，地高辛既不增加也不降低植入CRT或ICD的轻度心力衰竭患者的死亡/再住院风险，但地高辛使室速/室颤的发生风险增加41%。进一步分析表明，地高辛主要增加高频率（大于次/分）VT/VF的发生率。Adelstein等[27]对例植入CRT-D的严重心力衰竭患者进行了48±32个月的随访，结果表明应用地高辛的患者对全因死亡无明显影响；但是地高辛明显增加需要电击复律的快速室性心律失常的发生风险。进一步分析发现，地高辛的这种不良效应主要见于LVEF＜22%的患者。Desai等[28]对名植入ICD的心衰患者进行了±天的随访，多元回归分析显示应用地高辛患者明显降低存活时间（HR=2.89,95%CI1.66-5.03）。因此笔者认为，对于植入CRT或ICD的心力衰竭患者尽量避免应用洋地黄制剂，即使应用还是推荐小剂量使用。

由于DIG试验时β受体阻断剂尚不是心力衰竭治疗的标准手段[29]，作为心力衰竭药物治疗的基石，β受体阻断剂在联合洋地黄类药物后其获益是否会受到影响也缺乏足够的研究。Chao等[14]的研究中显示，对于未应用抗栓治疗的房颤患者，单独应用地高辛使全因死亡风险增加51%，β受体阻断剂则使全因死亡风险降低52%；合用地高辛会抵消β受体阻断剂的临床获益。Butler等[30]对Val-HeFT(ValsartanHeartFailureTrial)研究进行的事后分析表明，地高辛使全因死亡风险增加28%，使再住院风险增加41%。32.1%的应用地高辛患者接受了β受体阻断剂治疗，40.8%的未使用地高辛患者接受β受体阻断剂治疗。亚组分析表明，地高辛使接受β受体阻断剂治疗的患者全因死亡风险增加45%，使再住院风险增加%。因此，对已经应用β受体阻断剂、ACEI、ARB类药物的心力衰竭患者应尽量避免与洋地黄类药物长期联合使用。

关于地高辛造成死亡率增高的原因，可能与既往应用地高辛时剂量过大有关。既往的教科书及参考文献推荐地高辛的血药浓度为0.5-2.6ng/mL[31]，但DIG研究显示只有地高辛血清浓度（SCD）在0.5-0.9ng/ml范围内方可可降低全因死亡风险，高SCD（＞1.0ng/mL）则会使死亡风险增高[1,32]。保证保持较低血药浓度的重要因素是使用较低的地高辛剂量（0.mg/d）[32]。ATRIA-CVRN试验表明，即使采用0.16mg左右的平均日剂量，地高辛仍使心房颤动患者的全因死亡风险增加71%，使再住院风险增加63%；而且，死亡患者的地高辛平均血药浓度（1.ng/mL）明显高于存活者（0.ng/mL）[33]。在Freeman等[7]的研究中，死亡组和存活组的地高辛日剂量并无显著差异（0.14mg/d和0.15mg/d），地高辛的血药浓度也没有显著差异（1.01ng/mLvs1.04ng/mL）。这一方面提示这样的日剂量仍偏高，另一方面提示超过1.0ng/mL后死亡风险就不会有太大差异。此外，地高辛增加死亡风险与用药时间长短有一定关系。Al-Zakwani等[10]的研究表明，即使是不合并心力衰竭的房颤患者，短期（1个月）应用地高辛也不增加死亡风险；仅当较长时间（＞6个月）时才会增加死亡风险。在MADIT-CRT研究中，仅当地高辛应用超过1年时方增加死亡/心力衰竭事件风险；而在1年之内，地高辛实际上可使死亡/心力衰竭事件风险降低36%[26]。Allen等[11]的研究也发现，对于不合并心力衰竭的房颤患者，在进入研究开始前即已应用了地高辛者，在随后的随访期内地高辛并不明显增加死亡风险；但对于在进入研究开始后才应用地高辛者，地高辛使随访期内的死亡风险增加99%。Allen等的研究间接提示对新启用地高辛治疗的患者应加强监测。上述研究提示，除推荐小剂量使用洋地黄类药物外，还要尽量将地高辛的使用时间控制在12月以内。

在临床应用中地高辛中毒仍然是个重要问题，关于地高辛浓度到底控制在何种范围更为安全，不同参考书籍、指南和临床试验推荐的范围不尽相同。在欧美心力衰竭治疗指南中，仅版ACC/AHA指南明确推荐地高辛的血药浓度范围为0.5-0.9ng/mL[9]。为保证获得较低的地高辛血药浓度，首先的措施是加强对高危人群的血药浓度监测。其次是使用较低剂量的地高辛，目前多推荐地高辛的标准剂量为0.mg/d[34,35]。对于高龄或肾功能不全患者，甚至可以采用地高辛0.mg/隔日的剂量[36]。对于行持续性血液透析的充血性心衰患者，有研究显示间断应用小剂量地高辛较持续性应用小剂量地高辛有更多的临床获益及安全性[37]。第三，由于地高辛主要从肾脏排泄（50%-70%以原型经肾排出）[35]，因此根据肌酐清除率对地高辛的剂量进行校正非常重要。芝加哥伊利诺伊大学的DiDomenico等[34]以体重及肌酐清除率制作了一个心衰患者应用地高辛剂量的简化量表以使地高辛血药浓度在0.5-0.9ng/mL范围，值得临床上参考（图1）。Konishi公式[即地高辛日剂量(ug/d)=地高辛血药浓度(ng/ml)×2.22×肌酐清除率(ml/min)+25.7]可能是个体化地高辛维持剂量的有效方法[38]，但其在国人中的应用价值尚需进一步证实[36]。第四，应用地高辛时要特别注意药物之间的相互作用。经常可能与地高辛联合应用的华法林、胺碘酮均与地高辛有相互作用。研究表明，合用维拉帕米7天会使地高辛血药浓度增加50%-70%，合用胺碘酮24小时即使地高辛血药浓度增高70%。其他可使地高辛血药浓度增高的心血管药物包括决奈达隆、阿托伐他汀、辛伐他汀、普罗帕酮、螺内酯、雷诺嗪等；可使地高辛血药浓度增高的非心血管药物包括NSAIDs、大环内酯类抗菌素、伊曲康唑、环孢素等[35]。也有研究表明，奥美拉唑也可能增加地高辛血药浓度[39]，但也有研究认为奥美拉唑不影响地高辛药代动力学[40]。地高辛与胺碘酮联用会增加患者死亡率[35]；同样，PALLAS研究的亚组分析显示决奈达隆明显增加地高辛的血药浓度，联合应用地高辛与决奈达隆明显增加心血管不良事件发生风险[41]。

图1.地高辛维持量的计算图。横坐标为估测的肌酐清除率，纵坐标为体重。当体重不能获得时，可采用身高代替。

目前，地高辛在心力衰竭治疗中虽未彻底放弃，但已是最后的用药选择。根据年ESC心衰指南，在射血分数减低的窦性心律的心力衰竭患者中，地高辛仅用于在其他治疗措施均实施后仍有症状的患者。在合并房颤的心力衰竭中，地高辛可作为心室率控制的二线用药[42]。临床上应尽量避免在门诊应用洋地黄类药物；如必须使用时应尽可能缩短时间；停用时要密切观察患者是否心力衰竭症状加重；在高危人群应进行血药浓度监测[43]。此外，地高辛在肺动脉高压所致右心衰竭、瓣膜病心力衰竭及先天性心脏病心力衰竭中的价值尚缺乏循证医学证据[39]。最后值得提出的一点是，在我国普遍应用的洋地黄静脉制剂-去乙酰毛花苷在多个心力衰竭治疗指南中均未被提及，显示其更加缺乏循证医学证据。(参考文献从略)

原载《临床荟萃》,31(9):1-

[1]作者单位：医院省心脑血管病研究所心内一科

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