作者:黄岚(医院)陈剑飞(医院)
肺动脉高压（PAH）是以肺血管阻力进行性增加为主要特点的临床-病理生理综合征。其发病机制至今尚未完全清楚，新的研究正在逐步加深对该疾病的认识。肺循环包括肺动、静脉和支气管动静脉的双重循环，一般指肺动静脉循环。与体循环相比，肺循环是一个低阻力、低张力、高扩张性的循环系统，这是由肺血管独特的结构和布局决定的。目前认为，肺血管收缩、肺血管壁重构和肺动脉原位血栓形成是导致肺血管阻力增加的三个主要因素，肺动脉高压的发生机制非常复杂，不能以单一的机制来解释，而是涉及免疫炎症、体液介质、氧化应激和分子遗传等多个途径。
1免疫炎症与PAH
肺动脉高压的病理学特征主要表现为：肺动脉内膜增生、中膜肥厚及特征性丛样病变。组织学研究表明重构的肺动脉周围炎症细胞浸润明显，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞及树突状细胞；这些炎症细胞释放出大量的细胞因子、趋化因子和黏附分子，导致肺血管内皮细胞损伤和平滑肌细胞的增殖。
1.1T细胞与PAH
T细胞按照功能和表面标志可以分辅助T细胞（Th细胞）、细胞毒T细胞（Tc细胞）、调节性T细胞（Treg）。Cuttica等使用野百合碱损伤肺血管内皮细胞，发现血管周围炎症细胞浸润，特别是CD4+Th细胞明显增加，损伤后4-8周Th细胞浸润达到峰值，同时Th细胞的浸润参也与了肺动脉的重构。Sutendra等的研究发现，CD8+Tc细胞可以激活TNFα，活化的TNFα促进PASMC增殖和迁移，导致肺动脉压升高。Huertas等研究发现，特发性肺高压患者血液Treg数量与正常人群无明显差异，但Treg功能受抑制。Tamosiuniene等发现阻断VEGFR2的T细胞缺陷大鼠会出现肺动脉内皮凋亡，而输注Treg细胞进行免疫重建，可以抑制肺动脉壁的炎症和内皮细胞的凋亡。以上研究显示，Th细胞和Tc细胞可能主要参与肺动脉高压的形成，而Treg细胞具有调节免疫炎症，减少肺动脉重构，降低肺动脉压的作用。
1.2B细胞与PAH
PAH患者血液中B细胞激活，活化的B细胞产生多种自身抗体，这些自身抗体沉积到肺动脉内膜，诱导黏附分子的表达及内皮细胞的凋亡；进而诱导产生凋亡抵抗表型的内皮细胞过度增殖，形成丛样病变和肺血管闭塞，最终导致严重肺动脉高压。
1.3肥大细胞与PAH
肥大细胞可以分泌生物活性介质tryptase（类胰蛋白酶）和chymase（类糜蛋白酶），作用于蛋白酶激活受体-2，通过激活细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号通路，增加基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和纤连蛋白的合成，诱导肺血管平滑肌的增生。
2氧化应激与PAH
血管细胞中的ROS生成酶主要包括线粒体呼吸链中产生的超氧阴离子、eNOS、还原型辅酶Ⅱ氧化酶、XO和MPO等。ROS与内皮功能障碍、内皮细胞凋亡、肺动脉血管平滑肌细胞的增殖和迁移、细胞的凋亡抵抗、细胞外基质的沉积和纤维化、血管生成及心血管重构等有关。其主要机制包括：（1）损伤内皮功能；（2）诱导内皮细胞凋亡；（3）促进肺动脉血管平滑肌细胞的增殖和迁移；（4）促进细胞的凋亡抵抗；（5）诱导细胞外基质(ECM)。
3分子遗传机制与PAH
研究显示信号通路、基因表达、离子通道功能等发生改变后，血管内大量异常增殖反应，可以导致不可逆性肺血管的重构。
3.1骨形成蛋白Ⅱ型受体基因
TGF-β受体超家族的突变和肺动脉高压紧密相关。骨形成蛋白Ⅱ型受体基因（BMPR2），ALK1，endoglin基因编码的蛋白均是转化生长因子-β受体超家族成员，在原发性肺动脉高压患者均检出有上述基因的突变。BMPR2基因突变，可引起单倍体功能不足，使患者肺组织BMPR2表达减少，骨形成蛋白信号途径改变，形成未成熟或无功能的BMPR2蛋白，导致肺血管内皮细胞和平滑肌细胞异常增生，血管阻力升高而损伤并激活内皮细胞。70％的遗传性肺动脉高压患者有BMPR2基因突变。伴有先天性心脏病的PAH病例和服用减肥药所致PAH的病例中也发现部分伴有该基因异常。BMPR2基因的突变呈雌激素水平依赖性，这可能是特发性肺动脉高压中，女性的发病率高于男性的原因之一。
3.2活化素受体样激酶基因
遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）是一种血管壁发育及结构异常的遗传性疾病。HHT的致病基因被认为是属于TGF-β超家族的活化素受体样激酶基因（ALK1）和endoglin基因（ENG）。伴有PAH的HHT往往是由ALK1基因突变所致，HHT的ALK1基因突变可以发生在基因全区域内，但是伴有PAH病例的基因突变都局限于激酶活性区域。
3.3Rho激酶信号通路
Rho家族主要成员有RhoA、RhoB、RhoC等，其中最重要的是RhoA。Rho激酶属于丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶家族成员，是RhoA下游最主要的信号分子。Rho激酶信号通路在细胞生理功能如收缩、增殖、迁移和基因表达上起重要作用。Rho激酶的高表达或过度激活与肺动脉高压密切相关。Rho激酶与形成PAH的病理生理机制有关，如内皮细胞功能障碍，肺血管壁病理改变以及肺动脉持续收缩状态等。使用Rho激酶抑制剂可有效降低肺动脉压，Rho激酶抑制剂正成为药物治疗肺动脉高压的新靶点。
3.4钙离子、钾离子通道
钾离子通道在肺动脉发病机制中起着重要作用，电压依赖性钾通道的紊乱在PAH的发病过程中非常重要，抑制Kv活性后，钾外流减少，细胞膜去极化，使钙通道开放，导致胞浆内Ca2+水平升高，从而促发血管收缩。肾上腺髓质素可作用于内皮细胞肾上腺髓质素特异性受体，释放NO，通过激活K+通道调节平滑肌细胞超级化，刺激具有血管扩张作用的环前列腺素的释放，并引发继于NO形成的内皮依赖型的血管舒张。肺动脉平滑肌细胞的细胞质内Ca2+浓度对肺血管收缩以及对肺动脉平滑肌细胞的增殖和迁移是一种重要的因素，而这两种作用恰恰就是主要导致了肺血管重塑模型的关键步骤。
4细胞因子与PAH
4.1低氧诱导因子-1
低氧诱导因子-1（HIF-1）作为一种基因转录的核调节因子，是低氧适应和病理反应中一个重要的中介因子，由α和β两个亚基组成，其生理活性主要由HIF-lα的活性和表达来决定。其靶基因包括内皮素-1、硫化氢、血红素加氧酶、血管内皮生长因子及其受体、诱导型NO合酶等。HIF-1调节缺氧下的代谢反应，可激活血管内皮生长因子表达，上调增殖相关基因的表达，促进肺血管重构。
4.25-羟色胺
5-羥色胺(5-HT)是血管收缩剂，也是丝裂原，可以促进平滑肌细胞的增生和肥大。5-HT在体内主要贮存于血小板的致密体中，当低氧、炎症等刺激时，血小板可大量释放5-HT与受体结合或通过转运体进入细胞内而引发病理反应。在肺部5-HT主要与PASMC上G蛋白偶联的五羥色胺受体5-HTIB/1D及5-HT2A受体结合，进而引起肺血管收缩细胞膜上的5-羟色胺转换体可以把5-HT转入PASMC内，促进细胞有丝分裂，引起PASMC增殖。5-HT可通过肺动脉平滑肌上的5-羟色胺转运体使血管衍生生长因子B受体活化。部分减肥药物，如右芬氟拉明、阿米雷司及其衍生物可以促进5-HT的释放，抑制5-HT再摄取及降解，提高血浆中游离的5-HT的浓度。而服用这些药物的人群，其发生肺动脉高压的概率明显升高。
4.3弹性蛋白酶活性
血管内皮细胞受损后，内弹力板破坏，刺激平滑肌细胞合成内源性血管弹性蛋白酶。内源性血管弹性蛋白酶诱导平滑肌细胞向内皮下迁移，并导致金属蛋白酶、细胞外基质、糖蛋白和韧粘素-C的合成异常，用内源性血管弹性蛋白酶的抑制剂，可以预防肺动脉高压的形成，逆转肺动脉重构。
4.4超氧化物歧化酶(SOD)
氧自由基的积累将使细胞膜的脂质发生过氧化作用而引起膜裂变，导致细胞损伤甚至死亡。缺氧时肺血管内氧自由基产生增加，氧自由基对机体损伤的主要因素是其诱发的脂质过氧化反应，破坏细胞膜的通透性和完整性。超氧化物阴离子增多，不但可导致急性肺血管收缩，也与肺动脉高压的血管增殖有关。正常肺血管内皮细胞可通过释放NO削弱氧自由基引起的肺血管收缩反应，慢性低氧时，肺动脉内皮细胞释放NO功能受损,SOD的通过催化超氧阴离子自由基歧化为过氧化氢和氧，产生的超氧阴离子自由基是生物体内正常的代谢产物，阻止O-与NO的反应，增加了NO的松弛作用。
5性别、性激素与PAH
虽然不同年龄和性别均可患PAH，但不可否认的是女性患者发病率一直高于男性。一项法国的多中心注册研究比较了入组PAH患者发病率在性别上的差异，发现全部例患者中65.3％是女性，例初诊患者中，女性患者占57.0％。此外，例患者的3年生存率也存在性别差异。在遗传性PAH，特发性PAH和减肥药相关性PAH患者中，女性患者的3年生存率显著升高，相同治疗条件下，男性患者死亡风险更大。
PAH患者常见于怀孕期或怀孕后不久大量激素发生变化时，这提示PAH与暴露于雌激素有关。性激素对肺血管作用较为复杂，尚需进一步研究。现有资料提示性激素可能既具有保护作用又具有损伤作用。雌激素的保护作用主要包括急性扩张血管和降低低氧等多种刺激引起的血管收缩反应等，给予雌激素治疗可以降低氧化应激，降低肺动脉压，改善右室功能。但是雌激素维持血管动态平衡的保护和损伤作用是一个复杂过程。也有研究显示雌激素通过调节内皮细胞迁移，促进血管新生,刺激肺血管增殖导致PAH的发生。对雄激素的研究认为雄激素具有延缓肺动脉高压的作用，其机制在于通过对PASMC的钙拮抗作用诱导肺血管扩张，减少HIF-1的产生等。
综上所述，PAH是发病机制复杂的一组病理生理综合征，对PAH发病机制的认识仍在不断深入。与肺动脉高压相关的因子之间大多都有着交互作用，近年来对肺动脉高压的发病机制的研究取得迅速进展，促进了药物治疗的发展，也给肺动脉高压患者带来新的希望，但仍有许多问题需要解决。
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