ESCERS肺动脉高压诊断和治疗指南

本文原载于《中华医学杂志》年第22期

肺动脉高压的诊治相对复杂，常涉及多个学科，已成为一个国际性的医疗保健问题。全面提高对肺动脉高压的防治意识，规范其诊断和治疗方法，加强对肺动脉高压的基础和临床研究是提高其诊治水平的关键所在。欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会(ESC/ERS)于年8月底发布了新版《肺动脉高压诊断和治疗指南》[1]，其中就流行病学、遗传学的前沿知识进行了介绍，现就这部分内容进行简要归纳与总结。

肺动脉高压因其诊断困难、就诊率低等原因，而导致流行病学统计资料较难获得[2]，所以全球发病率统计数据少见。多年来对肺动脉高压病因学的研究集中于血管收缩和舒张调控以及血管内皮细胞生长的调节等方面。但这些研究工作难以解释部分特发性肺动脉高压(IPAH)患者呈家族性发生的原因，因此，探讨肺动脉高压的流行病学和遗传学至关重要。

文献报道，肺动脉高压的患病率英国为97/万，女/男比为1.8，美国年龄标准化的死亡率为(4.5～12.3)/10万[1]。就不同类型而言，左心疾病(第2类)是导致肺动脉高压最常见的原因[3]。

1．第1类肺动脉高压——动脉性肺动脉高压(PAH)：

PAH的流行病学统计资料相对较多，McGoon等[4]统计了不同国家和时期的一些注册研究数据(表1)。从表中数据可见，成人PAH和IPAH患病率至少分别为15/万、5.9/万，每年PAH发病率至少为2.4/万，IPAH占PAH的35%～48%；在疾病相关的PAH中，首要原因是结缔组织病，占PAH的15%～30%，其中系统性硬化症(SSc)最为常见。

PAH的发生、发展可能与患者使用过的一些药物、毒物相关，称之为PAH危险因素，根据与肺动脉高压相关性或致病性的强弱，指南将危险因素分为明确的、很可能的、有可能的三大类[5]。

明确的危险因素是指经流行病学统计、或者多中心流行病学研究认可的、与PAH相关的某种临床情况或者药物。最常见的是厌食剂如阿米雷司、芬氟拉明及其衍生物、苯氟雷司等，它们是5－羟色胺再摄取抑制剂，可以直接作用于5－羟色胺转运体[6]，增加血中5－羟色胺的浓度，进而促进肺动脉平滑肌细胞的增生，造成肺动脉高压[7,8,9]。

很可能的危险因素指经单中心病例对照研究、或多个病例系列分析显示停止暴露后PAH临床表现及血流动力学有改善的因素，如达沙替尼、安非他明等，其具体机制还不明确。安非他明和脱氧麻黄碱对5－羟色胺转运体影响小，主要作用于去甲肾上腺素及多巴胺转运体，去甲肾上腺素也可引起血管收缩和调节平滑肌细胞生长，进而促进PAH的发生[10]。

有可能的危险因素包括跟前两类因素中药物作用机制类似，但尚无相关研究的药物，其PAH相关性及作用机制还未经验证。

常见的药物及毒物风险分层汇总参见表2[11,12,13,14]。

2．其他类肺动脉高压：

第4类肺动脉高压——慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)及其他肺动脉梗阻性疾病的流行病学数据较少，其中较大的是来自西班牙的注册登记研究，CTEPH的患病率和发病率分别为3.2/万、每年0.9/万[15]，明显低于第1类肺动脉高压。

第2、3、5类肺动脉高压，由于并发疾病的复杂性、多样性，目前缺乏可靠的发病率或患病率等数据。在第2类左心疾病相关肺动脉高压中可以明确，肺动脉高压的患病率随着心功能受损的严重程度而上升[1]。

在PAH的病理遗传机制中，转化生长因子β(TNF－β)家族起着重要的作用，其可能是通过影响肺血管形成的完整通路造成PAH的发生[16]。研究发现75%的家族性PAH及25%的散发PAH病例可检测出杂合骨形态发生蛋白受体2(BMPR2)基因突变存在[17]，BMPR2基因是转换生长因子家族中的一种，它通过参与间质细胞和上皮细胞的生长、分化和凋亡过程介导损伤应答，该基因突变后血管稳定性降低，导致肺动脉压升高[18]；对于同时患有遗传性毛细血管扩张症或有该病家族史的患者，还可检测出激活素受体样激酶1(ALK1)及内皮素的基因突变，它们也属于TNF－β家族[17]。

此外，近十几年来随着检测方法的进步，也发现了一些新的杂合基因突变，如通过全外显子测序法在非BMPR2突变的家族性PAH患者体内，发现了编码对酸碱度敏感的钾通道的KCNK3基因及编码小窝蛋白的CAV1基因突变。KCNK3突变通过降低钾通道活性促进钙通道介导的血管收缩，引发PAH[19]；CAV1突变引发PAH的机制未知，一些研究显示可能与BMPR2通路相关[20,21]，小窝蛋白同时还能降低内皮一氧化氮合酶的活性，促使肺血管收缩、使肺动脉压力升高[22]。

新近的研究也发现了遗传性肺静脉闭塞病/肺毛细血管瘤(PVOD/PCH)特有的遗传学特性。研究通过对患病家系分析显示，PVOD/PCH很可能符合隐性遗传[23]；而全基因组测序则发现，在所有家族性PVOD/PCH及25%组织学确诊的散发PVOD/PCH中均可检出真核翻译起始因子2α激酶4(EIF2AK4)基因突变[23]，该基因又名GCN2，编码丝氨酸－苏氨酸蛋白激酶，负责在氨基酸缺乏时调节基因表达，但该基因突变如何导致内皮细胞增殖、肺血管重塑机制尚不明确。但一些动物研究显示，EIF2AK4基因可以保护机体免受氨基酸失衡时的氧化损伤，而该基因突变的小鼠体内蛋白质羰基化增加，即氧化应激严重，可能导致了肺动脉高压的形成[24,25]。

近年肺动脉高压遗传学研究突破性进展，但目前仍需进一步努力寻找代表性标志物、确定候选基因以及疾病修复基因，以阐明这一疾病的遗传学基础，为PAH早期诊断，表型分层以及特定治疗提供重要依据。其余四类肺动脉高压的遗传学机制也尚有待进一步探索。

近年来肺动脉高压的流行病学与遗传学的研究不断发展，进一步揭示了肺动脉高压的发病特点与病理机制，为肺动脉高压的诊断与防治提供了更多的依据。然而，同时我们还应该看到，肺动脉高压的流行病学资料并不完善，而有些类型肺动脉高压虽具有家族遗传性，但遗传机制还处于探索阶段，这些不足最终有赖于更长时间的资料搜集、整理，以及更深入的研究来解决。

参考文献（略）

（收稿日期：-01-16）

（本文编辑：宋国营）

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