病例分享先天性糖基化障碍1例

作者：吴冰冰等

医院

摘自《中国循证儿科杂志》年第1期

患儿男，1月16d，因“早产，生后反复气促吐沫1月余”于年4月至医院（我院）就诊。

患儿系G1P1，试管婴儿，孕周34周，因宫内窘迫行剖宫产，出生体重g。父母否认近亲结婚。

患儿于出生后因“窒息”入住外院（Apgar评分不详），诊断为新生儿窒息，新生儿呼吸窘迫综合征，呼吸衰竭，新生儿肺炎，早产儿，先天性心脏病，住院期间予肺表面活性物质替代、机械通气支持、抗生素、抗真菌、强心、利尿等治疗１月余，患儿仍反复气促、发热，转我院。

呼吸急促、三凹征阳性，可闻及痰鸣音；肌张力偏高，未发现惊厥发作。

入院第1d血培养：副血链球菌阳性。

生化检查示肝酶异常：AST：IU/LALT：IU/Lγ-GT：IU/L

X线胸片示两肺渗出。

心脏彩超示先天性心脏病：1)　　室间隔缺损2)　　卵圆孔未闭3)　　肺动脉高压4)　　永存左上腔静脉5)　　心动过缓

入院后予以常规抗生素抗感染治疗。

患儿于住院第5d起出现反复弛张热，体温最高39.5℃,经对症治疗后体温连续正常不超过4d再发热。病程中患儿存在肺部感染（图1A），但无明显全身感染中毒症状，入院第8d血培养复查转阴，此后多次痰、尿、脑脊液和血培养均阴性，CRP在正常范围，且抗生素治疗效果不佳，提示患儿发热不能用单纯肺部炎症解释。入院后肝酶持续异常，应用保肝药后复查肝酶仍高（ASTIU/L，ALTIU/L，γ-GTIU/L）。

患儿于住院第5d起出现反复弛张热，体温最高39.5℃,经对症治疗后体温连续正常不超过4d再发热。病程中患儿存在肺部感染（图1A），但无明显全身感染中毒症状，入院第8d血培养复查转阴，此后多次痰、尿、脑脊液和血培养均阴性，CRP在正常范围，且抗生素治疗效果不佳，提示患儿发热不能用单纯肺部炎症解释。入院后肝酶持续异常，应用保肝药后复查肝酶仍高（ASTIU/L，ALTIU/L，γ-GTIU/L）。因患儿住院期间不明原因反复发热，于入院52d在我院进行疑难病例讨论，患儿反复发热，结合查体皮肤光滑、皮纹少，平素出汗少，发热及热退时无明显出汗表现，裸露皮肤后发热可缓解，考虑外胚层发育不良可能。建议行皮肤病理活检，汗腺结构正常且发汗试验阳性，少汗型外胚层发育不良可能性大。

头颅MRI示双侧脑室略饱满，后角少许陈旧性出血可能（图1B）；

B超检查示左肾内多发实质性小占位（图1C）；头颅CT示下颌骨形态稍小，第二磨牙未见钙沉着落后于足月新生儿（图1D）；

腹部X线片示肠腔大量积气，X线胸片示新生儿支气管肺发育不良。

入院2月余内分泌检查TSH升高（12.73μlU/mL），考虑甲状腺功能减低，不能排除为早产儿暂时性甲状腺功能减低；血常规提示嗜酸性粒细胞缺乏。

患儿住院治疗70d后家属签字出院，出院时患儿仍处高流量吸氧，气促明显，需鼻饲喂养。

出院诊断：发热（外胚层发热不良可能大），新生儿支气管肺发育不良，支气管肺炎，肝功能异常，先天性心脏病，心功能不全，贫血，低出生体重儿。

出院后通讯随访得知患儿死亡，死亡时间、原因不详。

为了明确患儿病因，于入院38d时采集患儿及其父母的外周血各2mL，应用高通量全血磁珠纯化试剂盒提取DNA，采用IlluminaHiSeqX平台测序，与人类参考基因组序列比对，表明95%的目标捕获区域测序深度50×。用WuXiNextCODE公司的临床序列分析软件（ClinicSequenceAnalyzer，CSA）分析测序结果，发现患儿存在COG6突变，进行sanger验证，并提取父母DNA做家系sanger验证。图2显示患儿有COG6基因的复合杂合变异c.CT(p.RX)和c.GA(p.EE)，c.CT来自患儿母亲，c.GA来自患儿父亲。c.CT是人类基因突变数据库（HGMD）已报道的先天性糖基化障碍（CDG）Ⅱ型的致病突变，无义突变导致蛋白质在位翻译提前终止。c.GA未在HGMD报道，也未在千人基因组计划、ExAC数据集及我院分子诊断中心内部数据库中检索到，为罕见变异。虽为同义变异，但位于5号外显子最后一个碱基，在线预测软件MutationTaster也预测其影响剪接，为致病突变。结合患儿临床资料及基因测序结果，患儿诊断为COG6-CDG。

COG6-CDG

糖基化修饰是一种重要的转录后修饰，约70%的蛋白质在内质网和高尔基体被加上特定的糖链，糖蛋白在蛋白折叠、分子识别和黏附等过程中发挥重要作用。CDG是一种罕见的先天性遗传代谢性疾病，由于蛋白质和脂质的糖基化过程无处不在，所以CDG患儿均表现为累及多系统的功能障碍。

既往已报道COG6-CDG患儿存在的临床表型特点包括（表1）：疾病早发（6月），异常面容，5/9例表现为少汗型外胚层发育不良导致的反复高热，肝功能异常，反复感染，肌张力低下，先天性心脏病，肾脏功能异常，凝血功能异常，免疫系统异常，骨骼关节畸形，个别还可表现为癫发作，听力或视觉异常等。

本文患儿早产，因反复气促吐沫1月余入住我院。入院第5d起，患儿出现反复弛张热，结合临床查体、皮肤活检结果并排除感染原因后，考虑少汗型外胚层发育不良可能大。少汗型外胚层发育不良是由于汗腺缺乏或汗腺功能异常导致的少汗和高热，还可同时存在皮肤、头发、指甲、牙齿的异常。既往报道病例中有8例患儿表现为外胚层发育不全，其中5例患儿生后即反复高热，排除各种病原体感染因素后考虑是由于患儿异常少汗所致，另外在疾病后期患儿由于肝功能异常导致的出血倾向也是反复高热的原因之一。Shaheen等报道的患儿也表现为高热、皮肤少汗和角化过度，但其皮肤活检显示汗腺数量和结构正常，故推断其皮肤少汗可能是由于汗腺功能异常所致。分布于汗腺的M3胆碱受体作为GPCR家族蛋白高度糖基化，其糖基化障碍致可导致受体功能不全，从而影响汗腺功能。本文患儿住院期间肝酶持续偏高，应用保肝药物后肝功能并无好转，这与既往国外报道的病例表型相符。肝细胞具有活跃的蛋白质合成和分泌功能，推测由于糖基化障碍造成不成熟蛋白质在肝胆系统的合成运输障碍而导致患儿的肝细胞损伤。另外，Lecca等发现CDG患儿来源的纤维母细胞比正常对照组分泌更多的细胞外基质包括胶原蛋白等，这也可能是CDG患儿进展为小结节性肝硬化的原因之一。本文患儿左肾B超示左肾内多发实质小占位，结晶可能；既往报道4例肾脏异常中有1例存在右肾高回声，结合本例患儿表型推测CDG可致肾脏结石形成。既往报道COG6-CDG病例中小头畸形7例，多数患儿并非出生后即表现为小头畸形，而是生长发育过程中脑发育迟缓所致。研究发现糖基化障碍会影响脑发育过程中神经元的迁移和突触形成，推测可能是导致患儿小头畸形的原因之一。本文患儿表现为小下颌和牙齿发育落后于足月新生儿，但并未发现小头畸形，与本文患儿年龄尚小、临床表型尚未充分表现有关。糖免疫学研究揭示了糖基化蛋白在免疫细胞的成熟、抗原抗体的相互识别中发挥重要的作用，从而参与调控固有免疫和适应性免疫。既往报道中6例患儿在病程后期存在反复感染，4例存在免疫异常。本文患儿诊断为支气管肺炎，X线胸片示两肺渗出多、右上肺段实变不张，腹部B超显示肠腔大量积气且不能耐受喂养提示胃肠道可能存在异常。可能由于患儿年龄尚小、疾病并未进展到后期，所以表型并不典型。

本文患儿未发现癫发作，查体示肌张力偏高，与既往病例肌张力偏低不同，但不排除患儿肌张力增高可能是由于后角陈旧性出血所致。既往报道的6例脾肿大患儿都伴有不同程度的血小板减少症或全血细胞减少，推测为脾功能亢进所致；本文患儿未发现脾脏肿大，但有APTT稍延长和贫血的临床表现。既往报道病例总体预后不良，本文患儿34孕周，出生体重g（P10）提示存在宫内生长迟缓。由于患儿年龄小，精神运动发育情况难以评估。患儿住院70d后自动出院，随访发现其已死亡，死亡时间和原因不明。由于患儿出院时仍发热，气促明显，需鼻饲喂养，推测患儿死于肺部感染。本文患儿除上述与既往报道一致的表型外还表现为甲状腺功能减低、新生儿支气管肺发育不良；血象异常表现为嗜酸性粒细胞缺乏；无骨骼关节畸形，听力、视觉异常或其他畸形?

综上所述，本文患儿与既往报道COG6-CDG病例的临床表型高度相符，但由于本文患儿年龄小，有些临床表型尚未出现。

表2总结了目前世界已报道的32例CDG患儿7种COG-CDG亚型的临床表型。

这些患儿均表现为多系统累及的功能异常，7种疾病亚型的表型并不完全相同但也有一定规律。超过半数患儿表现为生长发育迟缓、异常面容、肌张力低下、肝功能异常、骨关节畸形和脑萎缩；其次，约半数患儿存在反复感染、反复高热、皮肤问题、癫发作和泌尿系统异常。COG6和COG7突变所致CDG的临床表型相似，这2种亚型的患儿多数存在高热的临床表现，其中COG6-CDG患儿是由于外胚层发育不良致皮肤少汗导致的高热，而COG7-CDG患儿皮肤异常表现为皮肤松弛,与高热并无直接关系。COG6-CDG患儿较其他亚型的患儿更容易出现反复的感染（8/10）、先天性心脏病（5/10）和泌尿系统异常（5/10），推测反复感染可能与免疫系统异常相关（4/10）。比较发现COG6-CDG和COG7-CDG患儿死亡率较其他亚型高，推测COG的B亚基在糖基化修饰中具有更重要的功能?

由于目前国外已报道的COG6基因突变所致的CDG患儿只有9例。本文通过核心家系全外显子组检测明确诊断1例COG6-CDG患儿，补充和丰富了该疾病的临床表型谱和基因突变谱。新生儿期表现为不明原因高热伴肝酶异常，皮肤少汗，肌张力异常，或累及心脏、肾脏、免疫、凝血等多系统的功能异常的患儿,应高度怀疑COG6-CDG，多数患儿生长发育迟缓、预后不良。新生儿期通过基因测序可早期诊断该病，为患儿制定早期干预治疗措施提供依据?

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