好文推荐非编码RNA在肺动脉高压中

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本期为大家推送来自《中国药科大学学报》年第50卷第1期的一篇综述——非编码RNA在肺动脉高压中的作用

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罹患肺动脉高压的患者往往有一个共同的外表特点：嘴唇乌紫。患者由于缺氧导致嘴唇、指甲呈现不同程度蓝紫色。因此，该疾病有一个极其梦幻的名字——“蓝嘴唇”。

肺动脉高压

肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension,PAH)是一种复杂的、慢性的、目前尚无法治愈的心肺血管疾病。以前，肺动脉高压被称为“心脑血管领域的癌症”，“一确诊就活不过5年”，随着时代发展，目前经过规范治疗的患者5年生存率提高，但仍然缺乏有效的治疗药物?对肺动脉高压的发病机制以及对潜在治疗目标的探究,仍是一个迫切的问题?

医院药学部徐艺等人从非编码RNA(non-codingRNA,ncRNA)中挑选研究比较成熟的miRNA?lncRNA?ceRN及circRNA,阐述其对肺动脉高压形成机制的影响,希望为肺动脉高压的治疗找寻新的思路?

文章导读

1

miRNA在PAH中的作用

1.1

miRNA与PAH相关的缺氧致病机制

虽然缺氧性肺动脉血管重塑的分子和细胞机制还不清楚,但已经有研究表明miRNA在肺血管平滑肌细胞(pulmonaryvascularsmoothmusclecells,PASMCs)再生导致的肺血管重塑机制中起着关键作用?miR-诱导肺动脉平滑肌细胞抗凋亡作用,促进了肺血管重塑,或许抑制HIF-1和miR-可以作为缓解PAH的一种治疗途径?miR-在PAH的进程中参与了PASMCs的增殖分化和抗细胞凋亡作用?钾离子通道亚家族(potassiumchannelsubfamilyK-1,TASK1)在人肺动脉平滑肌细胞中表达,并且参与缺氧肺动脉高压?研究表明,HIF-1α引发miR-通过目标基因TASK1促进了人PASMCs的细胞增殖和线粒体去极化作用?miR-也在PAH中参与PASMCs的细胞增殖,可能是早期低氧诱导PAH的触发因素?HIF-1和它的调节者Fhl-1在低氧诱导的PAH中扮演着重要的角色?FHL-1(fourandahalfLIMdomain1,FHL-1)在平滑肌分化?迁移过程中起到调节作用?miR-通过HIF-1α/FHL-1途径,促进了PASMCs的细胞增殖?miR-是一种重要的保护因子,通过调节低氧肺动脉高压的多个基因目标,在肺动脉高压收缩和重构中起着重要保护作用?

1.2

miRN与PAH相关的BMPRII机制

骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)在许多生理过程中起到调节作用?骨形态蛋白受体Ⅱ型(BMPRII)的失调表达是肺动脉高压的一个病理特征?超过70%的遗传性PAH和20%的特发性的PAH表现为BMPRII杂合突变?miR-17/92基因(C13orf25)的启动子区域中发现了一个高度保守的信号转导子和转录激活子3(signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT3)的结合位点,白细胞介素-6(IL-6)通过这个独特的区域提高了C13orf25的转录?IL-6信号主要是由STAT3介导的,STAT3的持续激活会导致BMPRII的蛋白质表达被抑制?另外,miR-17/92丛基因簇成员miR-20a被拮抗之后,BMPRII表达增加,并且抑制血管重塑的形成?综上所述,miR-17/92-BMPRII途径为肺动脉高压发展中BMPRII的缺失提供了合理的解释。

1.3

miRNA参与PAH相关的Notch信号途径

Notch信号通路在细胞的增殖?凋亡和分化过程中起着关键作用,在生物进化过程中高度保守?Notch受体信号与维持平滑肌细胞的增殖及其平滑肌细胞状态有关?肺动脉平肌细胞中过度表达Notch3是人类肺动脉高压的特点之一?从Notch3受体发出的信号,通过转录因子HES-5蛋白质抑制平滑肌细胞的增殖,并转移到未分化的平滑肌细胞表型,这些结果表明,Notch3-Hes-5信号通路对肺动脉高压的发展至关重要,并为治疗干预提供了目标途径.

miR-直接调节肺动脉高血压/特发性肺动脉高压纤维母细胞的单核细胞趋化蛋白-1(PTBT1)表达?组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制了miR-的表达,并通过HDAC抑制剂治疗高血压成纤维细胞,增加了miR-的表达,减少了增殖和PTBT1的产生?miR-表达的稳定减少导致了高血压肺外成纤维母细胞的表观遗传重组?高度增殖?迁移和炎症表型?因此,用于恢复miR-功能的治疗方法,包括PTBT1抑制剂,可能成为治疗PAH的新思路和新方法?

1.4

miRNAs与PAH相关的STAT通路

STAT蛋白家族对多种细胞功能具有调节作用?STAT家族包括7种亚型(STAT1-4?5A?5B和6),其中STAT3在PAH形成中具有重要作用?STAT3能以磷酸化形式激活细胞因子调节各种目标基因的表达,包括细胞周期调控因子?血管生成因子和抗凋亡基因等,并促进PAH的发生?miR-异常表达与PAH发生发展过程中STAT3的不适当激活相关?1,25(OH)2D3通过miR-?P21和SMAD2的诱导表达,使得低氧诱导肺高压的增殖和迁移减少了,这与重组人转化生长因子β受体-2(Tgfbr2)?Sma和Smad7的抑制表达有关?

此外,荧光素酶的报告分析发现Tgfbr2是miR-的直接目标?对miR-的过度表达和对Tgfbr2的抑制将增强1,25(OH)2D3的效果?目前的研究结果表明,1,25(OH)2D3是一种很有前途的治疗方法?另外,有研究表明STAT3的激活可抑制miR-的表达,而miR-直接抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶-2(SHP-2),因此STAT3通过下调miR-的表达解除了对SHP-2的表达抑制,从而激活病毒癌基因Src激酶和T细胞激活的核因子(NFAT),而NFAT和SHP-2对PASMCs均有促增生和抗凋亡的作用?另外,如前所述,miR-17/92簇参与了BMPRII的表达调控,这一调控作用亦通过STAT3通路。

2

lncRNA在PAH中的调节作用

通过对5位CTEPH患者和健康人lncRNA表达图谱的对比发现,在个lncRNA中,只有小部分的lncRNA发生了明显的上调或者下调?LncRNANR_是一个bp人类C型凝集素家族2转录变异体6,这个基因编码了一系列自然杀伤细胞受体C-型凝集素家族,该家族可以导致肺动脉高压?NR_是一个bp来自于人类亚精胺N1乙酰转移酶1(SAT1)的转录变异本2,该基因编码乙酰转移酶家族的成员,是多胺代谢中的限速酶?很多研究表明,药理学上,聚胺调控通路是肺动脉高压治疗领域的靶点?

3

其他ncRNA在PAH中的调节作用

3.1

circRNA在PAH中的调节作用

近年来发现,在真核多细胞生物中还存在一类数量众多的非编码RNA,即circRNA?一些circRNAs已经被证明可以转化为蛋白质?有研究利用微阵列分析来确定小鼠肺组织中circRNAs的表达谱,并确定了23个显著的升高和41个显著下降的circRNAs?Circznf可以被翻译成一种特殊控制的小蛋白质促进平滑肌细胞的增殖?这些独特的circRNAs为理解各种疾病的生物机制带来了新的视角,包括心血管疾病?肿瘤?神经障碍糖尿病等?

3.2

ceRNAs在PAH中的调节作用

竞争性内源性RNA(ceRNAs)是一种新颖的基因调控因子,ceRNAs之间通过共享的miRNA在许多疾病的进展中扮演重要角色?有一些ceRNA的干扰已经被证实了,比如PTEN?FOXX1?AEG-1等?PTEN是一种有效的肿瘤抑制因子支配多个细胞过程,包括生存?增殖和能量代谢?星状细胞提升基因-1(AEG-1)具有调节血管生成的功能,在肿瘤发展过程中向上调节负责肿瘤的血管生成的相关蛋白?另外一些研究,比如circRNAHRCR和他的ceRNA伴侣可以抑制心脏肥大和心衰。

引用本文

徐艺,于锋,刘云.非编码RNA在肺动脉高压中的作用[J].中国药科大学学报,,50(1):-.

本文系《中国药科大学学报》原创。版权属于《中国药科大学学报》。欢迎个人转载及分享，其他任何媒体、网站如需转载，请标明出处和作者。

文字：徐艺，等

美编：杨帅

终审：邹栩陈玲顾凯

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