本文来源：医学界心血管频道
动脉性肺动脉高压（PAH）是恶性进展性疾病，肺血管床内膜损伤、中层肥厚、外膜增殖/纤维化导致肺动脉管腔进行性狭窄、闭塞，肺血管阻力不断升高，进而导致右心功能衰竭甚至死亡[1]。
随着病程进展，PAH严重影响患者生活质量和预后。未经治疗的特发性肺动脉高压（IPAH）患者中位生存期仅有2.8年[2]。靶向药物的出现，尤其是新一代靶向药物，如马昔腾坦可以使PAH患者的7年生存率提高到62.6%[3]，极大改善了预后。注册登记研究提示，低风险状态的患者5年生存率为92%，而进展到高风险的患者5年生存率仅有6%[4]。GRIPHON研究事后分析[5]发现在随访26周时，具有3个低风险标准的患者与没有指标达到低风险的患者相比，恶化风险降低了94%。可见不同风险分层的患者长期生存率存在巨大差异。因此，ESC指南[6]和WSPH[7]推荐，PAH的治疗目标是达到并维持低风险状态。图1不同风险组患者生存率[4]
随着研究进展，联合治疗（包括初始治疗和序贯治疗）已成为PAH患者的常规治疗方法。在初始联合治疗中最常见的组合是内皮素受体拮抗剂（ERA）+5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）方案。
然而双联治疗并不能满足所有患者的治疗需求，GRIPHON研究[8]提示即使患者使用ERA+PDE5i双联治疗，心功能II-III级的患者仍约有50%在2年内出现疾病进展。COMPERA队列研究[9]提示，即便开启靶向治疗，随访时仍有超过70%的患者不能达到低风险状态。
来自AMBITION亚组分析[10]已经证实了在CTD-PAH中，起始联合治疗16周后仍有73%的患者未能达到低风险状态，并且对于仍是中风险的患者，双联治疗不足以继续改善患者预后（HR0.，95%CI:0.-1.）。因此，在双联治疗后未能达到低风险状态的患者，ESC指南[6]和WSPH[7]建议序贯联合前列环素通路的药物。
图2AMBITION亚组分析随访16周时不同风险分层患者生存分析[10]
目前国内上市的前列环素通路的药物有吸入的伊洛前列素，经皮、经静脉给药的曲前列尼尔和口服的司来帕格。司来帕格于年在中国上市，年已进入国家医保。
医院心内科肺血管与血栓一区主任柳志红教授进行了深入交流，同时根据教授的观点梳理了口服IP受体激动剂司来帕格的作用机制和临床应用。
口服IP受体激动剂，
与传统PGI2通路药物有何不同？
目前批准的PAH靶向治疗[11]主要针对三条信号通路，涉及多类药物：内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、鸟苷酸环化酶激动剂和前列环素类药物以及IP受体激动剂。
前列环素I2（PGI2）通路的主要受体IP受体在肺血管的血管平滑肌细胞层中表达[12]。
表格1司来帕格与传统前列环素对比
口服IP受体激动剂，司来帕格改善了静脉或皮下给药不便的问题。司来帕格可以直接激活IP受体，使ATP转化为环磷酸腺苷（cAMP），cAMP是重要的血管活性介质，可通过激活蛋白激酶A（PKA）来舒张血管[12]。同时，通过激活IP受体，IP受体激动剂还可以抑制血管平滑肌分化，增殖和迁移[13]。司来帕格的结构与前列环素类药物不同，具有高度的化学、代谢稳定性和长效作用，并且对前列环素IP受体具有高度选择性，减少了脱靶效应，因此可以减少与前列环素通路相关的不良反应[14]，而司来帕格经口服给药改善了经静脉、皮下或吸入前列环素类似物的给药不便，为临床治疗增加了新选择。
适用人群和疗效
司来帕格的适用人群[15]是WHO功能分级II-III级的PAH患者。一项长期研究[16]（GRIPHON）证实了其对各病因PAH患者的有效性，该研究纳入名症状性PAH患者，约80%的患者具有ERA和/或PDE5i的背景用药，受试者被随机分配至司来帕格组和安慰剂组，主要终点为至发生首次恶化或死亡事件的时间，包括疾病进展、因PAH恶化住院、因恶化启动胃肠外前列环素药物治疗或长期氧疗、因恶化需肺移植或球囊房间隔造口术、因任何原因死亡。
结果显示，与安慰剂组相比，司来帕格治疗可使主要终点事件发生率降低40%；在各病因亚组中，司来帕格对主要复合终点的治疗效果一致。在研究过程中，安慰剂组中共41例（7.1%），司来帕格组82例（14.3%）患者因不良事件而提前终止试验，司来帕格组最常见的不良事件为头痛、腹泻和恶心，与前列环素药物治疗中观察到的不良事件一致。
表格2司来帕格降低患者风险的真实世界研究
ESC指南[6]提出，通过达到并维持低风险状态，可以让患者无恶化生存时间延长。研究结果提示联合使用司来帕格治疗可使更多患者危险分层降低，低风险评估参数达标数增加（表格2）。
ESC指南[6]和WSPH[7]推荐大部分低危、中危、高危PAH患者均采用联合治疗（见图2）；经初始双联治疗后，仍不能缓解的患者，建议采用更充分的靶向治疗——序贯三药联合方案，其中最受
当前时间： 
E-Mail: