肺动脉高压的特异性治疗

哪医院治白癜风比较好 https://wapyyk.39.net/bj/zonghe/89ac7.html
作者：李雪审核：张建瑜

图：翁女士绘画作品

肺动脉高压（pulmonaryhypertension，PH）是指由多种异源性疾病（病因）和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展成右心衰竭甚至死亡。肺动脉高压治疗包括一般治疗、基础治疗、特异性治疗和手术治疗。本文主要介绍特异性治疗。

PAH患者在专业医生的指导下，在药物治疗的基础上进行运动康复训练；育龄期女性PAH患者避孕；PAH患者进行择期手术时，建议首选局部麻醉或硬膜外麻醉，尽量避免全身麻醉；PAH患者接受流感病毒或肺炎疫苗注射以预防感染；给予PAH患者社会心理支持。

对PAH患者进行个体化抗凝治疗；对存在右心功能不全、液体潴留的PAH患者进行利尿治疗；PAH患者不推荐应用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类或伊伐布雷定等药物（除非合并左心疾病，如高血压、冠心病等）；PAH患者进行铁代谢检测，对铁缺乏的PAH患者进行补铁治疗（首选静脉补铁）。

在年前，市场上并无针对PAH治疗的有效药物，这一时期被称为PAH的传统药物治疗时代，主要成就在于肯定了钙离子拮抗剂(CCB)对部分血管痉挛导致的PAH治疗的有效性；年后，静脉应用依前列醇(epoprostenol，Flolan)开启了PAH的靶向药物治疗时代，直到年口服波生坦(bosentan)开展临床试验之前，这段时间称为依前列醇时代；年后，针对三大经典途径，即前列环素(prostacyclin，PGI2)通路、内皮素(endothelin，ET)受体通路和一氧化氮(nitricoxide，NO)通路的靶向药物陆续进入临床，标志着新药治疗时代的到来。

这些药物虽不能根治PAH，但可使PAH患者的1年、3年和5年生存率分别从77%、41%和27%升高至85%、68%和57%。近年来，获美国FDA批准用于治疗PAH的药物主要有3个，即年批准的赛乐西帕(Selexipag)以及年批准的利奥西呱(Riociguat)和马西替坦(Macitentan)。

1、CCBs

急性血管反应试验阳性患者建议给予足量CCBs治疗，心率偏慢者考虑应用硝苯地平和氨氯地平，心率偏快者倾向于应用地尔硫。建议起始低剂量，逐渐增加至可耐受的最高剂量，硝苯地平~mg/d，地尔硫~mg/d，氨氯地平最高可达20mg/d。未进行急性血管反应试验或者反应阴性的患者因低血压、晕厥、右心衰竭等可能的严重副作用，不应使用CCBs类药物。对于其他类型的PAH患者，急性血管反应试验无法预测CCBs的长期疗效，亦不推荐使用CCBs。

2、内皮素受体拮抗剂（endothelinreceptorantagonist，ERA）

内皮素在PAH发病中起重要作用。内皮素?1可通过与肺血管平滑肌细胞中的内皮素受体A和B结合，引起血管收缩，促进有丝分裂，参与PAH的发生发展。ERA可以通过干预内皮素途径治疗PAH。

波生坦：波生坦是第一个合成的ERA类药物，为内皮素受体A、B双重拮抗剂。波生坦可以改善IPAH、CTD?PAH、CHD?PAH、HIV?PAH患者运动耐量、心功能分级、血流动力学参数以及临床恶化时间，延展研究显示波生坦治疗组3年存活率好于传统治疗。

安立生坦：安立生坦是高选择性内皮素A受体拮抗剂。研究显示安立生坦5mg和10mg两个剂量均能显著改善患者6MWD，呈较明显的剂量‐效应关系［?］。对PDE5抑制剂治疗反应不理想的PAH患者序贯联合安立生坦治疗24周，能明显改善患者运动耐量和血流动力学参数。与单药治疗相比，初始联合安立生坦和他达拉非可明显降低临床恶化事件发生率，这种起始联合方案对于WHO功能分级Ⅱ级的患者中的获益不亚于Ⅲ级的患者。国人研究也显示安立生坦能改善PAH患者12周运动耐量、心功能等，序贯联合他达拉非治疗能改善运动耐量，降低临床恶化事件发生率。

马昔腾坦：马昔腾坦是新一代双重ERA，具有更好的组织穿透力和受体亲和力。一项随机对照研究显示，与安慰剂相比马昔腾坦10mg单药或联合治疗均能显著降低患者疾病恶化/死亡风险和因PAH导致的死亡率或住院率，改善患者6MWD、WHO功能分级、生活质量、血流动力学参数和NT?proBNP。对接受背景治疗的患者进行亚组分析，马昔腾坦序贯联合治疗与安慰剂组相比能明显降低患者疾病恶化/死亡风险和因PAH导致的死亡率或住院率。在新发PAH患者中初始联合马昔腾坦和他达拉非治疗的研究，结果显示16周PVR下降47%、6MWD，WHO功能分级和NT?proBNP也有获益。

3、PDE5抑制剂

NO是重要的血管扩张因子，通过维持血管平滑肌细胞内环磷酸鸟苷（cyclicguanosinemonophosphate，cGMP）浓度到达扩血管效应。肺血管包含大量的PDE5，它是cGMP的降解酶。PDE5抑制剂可以通过减少cGMP的降解，升高其浓度引起血管舒张。此外，PDE5抑制剂还有抗增殖的作用。

西地那非：西地那非是一种特异性PDE5抑制剂。一项纳入例PAH患者的随机对照研究显示，西地那非明显改善患者6MWD、WHO功能分级以及血流动力学；对西地那非单药治疗的患者随访3年，6MWD和WHO功能分级的改善得以维持。国内研究显示西地那非能改善中国PAH患者运动耐量及血流动力学；与传统治疗相比，西地那非可改善PAH患者1年、2年和3年的生存率。

他达拉非：他达拉非是一种长效的PDE5抑制剂。一项纳入例PAH患者，随机给予安慰剂及他达拉非2.5、10、20或40mg治疗16周，结果显示40mg组能明显改善PAH患者6MWD、WHO功能分级和临床恶化出现的时间。波生坦序贯联合他达拉非较单用波生坦组6MWD也明显改善。对接受他达拉非20或40mg的PAH患者进行52周随访［］，结果发现6MWD得以继续维持。

伐地那非：伐地那非是一种高选择性PDE5抑制剂。一项在中国PAH患者进行的随机双盲安慰剂对照研究，66例患者随机分为伐地那非组与安慰剂对照组，主要终点为6MWD，结果显示伐地那非能明显改善中国PAH患者运动耐量。伐地那非的不良反应与西地那非类似。

4、可溶性鸟苷酸环化酶（soluableguanylatecyclase，sGC）激动剂

利奥西呱是一种新型的sGC激动剂，具有独特的双重激活sGC机制，其作用效果不依赖于体内NO水平，可单独或与NO协同提高血浆中的cGMP水平，引起血管舒张和抗重塑作用。一项研究纳入例PAH患者，其中50%的患者接受过背景治疗。

结果显示，与安慰剂相比，利奥西呱能明显改善PAH患者运动耐量、血流动力学、心功能分级，降低NT-proBNP水平，降低临床恶化事件发生率。对其中入选的77例中国患者进行分析显示疗效和安全性与总体一致。利奥西呱联合西地那非在PH患者中的安全性和有效性研究，结果显示两药联合组低血压发生率明显升高，而血液动力学参数或运动能力无明显差异，因此，不建议PDE5抑制剂和利奥西呱联合使用。

一项前瞻性开放标签多中心的单臂研究中，61例PDE5抑制剂治疗反应不足的PAH患者换用利奥西呱治疗，24周时患者6MWD增加、WHO功能分级改善、NT?proBNP降低，研究显示治疗反应不足的PAH患者可能从PDE5抑制剂转换为利奥西呱的治疗中获益。

5、前列环素类似物和前列环素受体激动剂

前列环素由血管内皮细胞产生，具有强效扩张血管作用，也是目前最强的内源性血小板聚集抑制剂。研究表明PAH患者肺动脉中前列环素合成酶的表达下降，尿中代谢水平降低，人工合成的前列环素类似物可用于治疗PAH。

依前列醇：依前列醇是第一个人工合成的前列环素类似物，半衰期短（3~5min），需要持续深静脉注射给药。长期观察表明静脉注射依前列醇能改善心功能Ⅲ?Ⅳ级的IPAH患者的生存率，并且功能分级、运动耐量和血流动力学均获得明显改善。此外，研究也报道静脉注射依前列醇对于疾病相关PAH也具有同样疗效。

伊洛前列素：伊洛前列素是一种前列环素类化合物，可通过肺泡型雾化装置给药，研究显示WHO功能Ⅲ/Ⅳ级PAH和不宜手术的CTEPH患者，雾化吸入伊洛前列素（30μg/d）与安慰剂相比，能明显改善6MWD和WHO功能分级；长期研究结果显示伊洛前列素能改善PAH患者运动耐量、血流动力学以及生存率。国内研究显示常规半剂量（15μg/日）的伊洛前列素雾化吸入也能明显改善PAH患者运动耐量和功能分级；伊洛前列素起效迅速，20μg雾化吸入可以作为PAH患者急性肺血管反应试验的药物并具有很好的耐受性。

曲前列尼尔：曲前列尼尔在室温下化学性质稳定，半衰期长（2~4h），与依前列醇具有相似的药理学性质。多项临床研究证实曲前列尼尔长期应用的有效性和安全性。曲前列尼尔单药治疗1年和4年的生存率分别是88%和70%。皮下注射曲前列尼尔最常见不良反应为注射部位疼痛，需在有经验的中心指导局部注射部位的护理。静脉注射曲前列尼尔也显示了其短期和长期疗效。一项为期12周的随机、双盲临床研究显示［］，与安慰剂组比，持续静脉注射曲前列尼尔（平均剂量72ng·kg-1·min-1）明显改善6MWD、NYHA（纽约心脏协会）心功能分级。

司来帕格：司来帕格是一种长效的口服前列环素受体激动剂。一项以事件驱动为终点的Ⅲ期临床试验，纳入例PAH患者，结果显示与安慰剂相比，不管是否接受背景治疗，司来帕格使PAH患者恶化/死亡事件的风险显著降低40%，包括6MWD，WHO功能分级等次要终点均明显改善。在该研究中，80%的患者接受背景治疗，其中15%为ERA，32%为PDE5抑制剂，33%为ERA+PDE5抑制剂，结果显示序贯联合司来帕格，可使恶化/死亡终点风险下降43%，与总体结果一致。

6、靶向药物联合治疗和药物间相互作用

靶向药物联合治疗：PAH是一个进展性疾病，延迟达标治疗（达到低危状态）可能会影响患者的长期预后。建议PAH起始联合治疗，尽早达标。对于初治PAH患者，若为低或中危状态，起始联合不同通路靶向药物治疗，若为高危状态起始联合应包括静脉前列环素类靶向药物治疗。对于经治PAH患者，若仍未达到低危状态，需进行序贯联合治疗。已有多项临床研究证实序贯联合较单药治疗能取得更好疗效。

近年来以临床事件驱动的随机对照研究显示，双药或三药序贯联合治疗组的死亡/住院风险较对照组明显降低。国内一项随机对照研究入选例接受安立生坦治疗至少4个月的PAH患者，序贯联合他达拉非治疗16周，较单药安立生坦组6MWD明显改善，临床恶化事件发生率显著降低。一项纳入例PAH患者的荟萃分析显示，序贯联合治疗能将临床恶化风险降低达35%。

药物相互作用：靶向药物联合治疗时需考虑到药物间的相互作用。波生坦是细胞色素P同工酶CYP2C9和CYP3A4的诱导物，当通过该同工酶代谢的药物与波生坦同时应用时，其浓度就会降低，而抑制这些酶可提高波生坦血药浓度。

西地那非由细胞色素P同工酶CYP3A4（主要途径）和CYP2C9（次要途径）代谢，当存在CYP3A4底物、抑制剂及CYP3A4底物联合β受体阻滞剂时，西地那非生物利用度升高、清除率降低。

当西地那非与波生坦等P同工酶诱导物合用时会导致清除增加，从而影响西地那非疗效，因此，临床中合并用药时需要注意。为避免体循环低血压，当PAH靶向治疗联合应用抗高血压药物时需要谨慎，例如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等。

手术治疗包括球囊房间隔造口术和肺移植和心肺联合移植。对于包括前列环素类药物在内的靶向药物联合治疗至少3个月后、危险分层为中、高危的患者，建议进行肺移植评估。

参考文献：：翟振国,王辰.中国肺动脉高压诊断与治疗指南（版）.中华医学杂志,,(1):11-50.

简介：张建瑜，广州医院风湿免疫科主任医师，现任风湿免疫科主任，医学博士，硕士生导师，从事临床工作二十余年。兼任广州市医学会风湿病分会常委、广州市医师协会风湿病分会副主任委员等。

擅长：1）擅长风湿病的诊断及治疗，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、干燥综合征、血管炎、痛风及不明原因发热、关节肿痛等诊治；2）对免疫性不良妊娠、抗磷脂综合征、结缔组织病合并妊娠的管理具有丰富临床经验；3）诊治不明原因反复流产、胎停、不孕、胚胎移植失败，使妊娠结局明显改善。

长按识别