ICU中的肺动脉高压3

一ICU中的肺动脉高压（3）重症行者翻译组梁艳译刘晔校对针对特定疾病的肺动脉高压的治疗动脉性肺动脉高压（PAH）PAH患者需要住院时往往是病情出现了进展，其总体住院病死率为9%，合并发右心衰的患者病死率增加到14%-17%。PAH的重症患者入住ICU的住院死亡率超过30%-40%，另外在存活者中未来3-6个月内的死亡率10%-20%。PAH患者的住院死亡预测因子已列于表5中。PAH住院患者的死亡大多数是由于右心衰进展恶化引起的血流动力学受累，最后导致心跳骤停，通常伴有一个缓慢性停搏的心律。PAH并发心跳骤停的患者预后都非常惨淡——心肺复苏的最初成功率仅有21%，90天存活率只有6%。PAH患者入院的最常见原因是右心衰，其次是感染/脓毒症（特别是导管感染及肺炎）、不遵医嘱服药、呼吸衰竭、出血（特别是消化道出血）、晕厥、心律失常（特别是房颤/扑）、及肺栓塞。感染和脓毒症是PAH患者死亡的重要原因，而他们当中严重感染性休克的1年存活率低于30%。慢性PAH失代偿的潜存触发因素已列于表2中，虽然只有大约一半的患者能明确其失代偿的原因。长期输注前列腺素治疗的中断可引起患者病情的恶化（包括肺动脉高压的反跳）及死亡。对于因右心衰失代偿入院的PAH患者，PAH特异性治疗的启动或加强对其病情的稳定来说通常是必需的。静脉前列腺素治疗。注射用前列腺素（前列环素衍生物）是最有效的PAH特异性治疗药物，并且对于严重的PAH患者来说是有适应征的。PAH的重症患者必须胃肠外给药治疗，而吸入肺血管扩张剂可以很有效地使其病情迅速稳定。注射用依前列醇更适合于不稳定的患者，因为其半衰期短（小于6分钟），可以快速滴定剂量（图3）。长效的类似药物曲前列尼尔（Remodulin）的半衰期长达4小时，使得它更适用于长期治疗。对于没有接受全身前列腺素治疗的PAH引起的右心衰的危重患者，推荐早期启用静脉注射依前列醇治疗，滴定式调整到最大耐受剂量，同时避免低血压。依前列醇的起始剂量为1-2ng/kg/min，可以逐渐增加剂量，通常是每15-30分钟增加0.5-1ng/kg/min（可以到2ng/kg/min），直到达到在ICU内起始治疗目标剂量6-10ng/kg/min，然后逐渐增加，以达到常用的长期治疗剂量25-40ng/kg/min或更高。由于依前列醇可引起低血压或其它副作用如：头痛、面部潮红、恶心/呕吐/腹泻、下颌或骨骼肌疼痛等，还常常可引起轻-中度血小板减少，可能会导致胃肠道出血，因此它的剂量滴定受到了限制。当因依前列醇的副作用而不得不减量时，应每15分钟下调1-2ng/kg/min，直到最大的耐受剂量。右心衰进展恶化的患者，尽管长期的全身前列腺素治疗可能还需要增加剂量，但我们还是经常把前列腺素治疗由皮下给药改成静脉给药，以确保给药的可靠性。前列腺素胃肠外给药的并发症。PH患者在开始全身性PAH治疗后出现临床恶化时，应及时停药并对PH的根本病因进行确认。在开始静脉注射前列腺素治疗后由于V/Q比失调或肺水肿的进展导致低氧血症的进一步加重，这提示除了PAH外可能还有其它病因。全身性PAH特异性治疗可导致V/Q比例失调，在肺实质疾病或肺栓塞中的表现为缺氧性肺血管收缩的减弱及通气不足的肺单元灌注增加。在开始全身性PAH特异性药物治疗后，低氧血症的恶化不能因氧疗而得到改善时，则必须改为吸入肺血管扩张剂治疗。如果在开始静注前列腺素治疗后新发了肺水肿，这提示PAWP（PH-LHD）升高或PVOD，需要进行经验性利尿并中止前列腺素治疗。导管感染和导管失功是长期静注前列腺素治疗的常见并发症，当导管被移除时，需要外周静脉继续注射前列腺素以防止中断给药危及患者生命。长期过量前列腺素治疗可引起高动力性心衰，需要减量。吸入疗法。吸入肺血管扩张剂可以扩张通气肺单元局部的肺动脉，通过V/Q比例更加匹配及降低PVR来改善氧合。吸入肺血管扩张剂有助于稳定PAH患者，而静注前列腺素的治疗可滴定，可用于伴（或不伴）肺动脉高压的术后右心衰的一线治疗。当要开始任何PAH特异性药物治疗时，应先控制PAWP，然后再开始吸入肺血管扩张剂治疗，以防止肺水肿的发生。研究最充分的吸入性肺血管扩张剂是NO，但是最近的报告提到了吸入依前列醇、吸入伊洛前列素及吸入米力农的作用。吸入NO有着如下几种局限性，包括费用昂贵、剂量反应不明显、及停止吸入后肺高动脉压致命性反弹的风险。吸入NO，在常规起始剂量10/万（10ppm）时就可改善V/Q比例平衡及低氧血症，而吸入20ppm的剂量时可更有效地降低PVR，而剂量达到40-80ppm临床疗效不会有明显的增加。联合西地那非可以增加患者对吸入NO的反应性，并且还可以降低停止吸入NO后出现肺动脉高压反跳的风险。依前列醇的常规吸入剂量为～50ng/kg/min（范围10-85ng/kg/min）或固定浓度10-20μg/ml以0.2-0.3ml/min雾化吸入。该药物常常从最大剂量开始给药，然后根据患者血流动力学的反应减量滴定。依前列醇的雾化吸入量达到50-85ng/kg/min时与吸入NO剂量20ppm时的血流动力学效果相当，但费用明显降低。吸入伊洛前列素（万他维，爱可泰隆制药，巴塞尔，瑞士）的半衰期长度中等（20-30分钟），这允许对非机械通气患者进行间断给药，不像吸入NO或吸入依前列醇那样必须通过呼吸机连续给药。在长期治疗中，伊洛前列素的常规吸入剂量是2.5-5μg每3-4小时（6-8次每天），但已有报告在撤离体外循环过程中单次剂量达到10-20μg的。与静脉输入米力农相比，吸入米力农（1mg/ml，以0.2-0.3ml/小时雾化）可降低PVR及改善V/Q比值，并很少出现低血压。但是，到目前为止，还没有研究表明吸入肺血管扩张剂在任何人群中是可以降低死亡率的。口服药物。PAH特异治疗中的口服疗法最初是用在稳定的慢性PAH门诊患者中，很少在ICU内紧急启用，除非经静脉注射前列腺素治疗后已经稳定的PAH患者。当PAH患者长期口服PAH特异性药物治疗出现失代偿及右心衰时，是有指征开始前列腺素治疗的，但已经口服的PAH特异性药物如果没有不良反应则可继续。口服PAH特异性药物治疗引起的血压下降轻微，无需停药，但是当患者已经出现低血压时（即：脓毒症引起），停止口服PAH特异性药物是合理，并且很少出现肺动脉高压的恶化反弹，尤其是患者已经接受另一种PAH特异性药物治疗时。磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂西地那非是我们认为唯一可以用于紧急情况的的口服PAH-特异性药物，因为它起效快速（15-30分钟）和作用持续时间短（4-6小时）。西地那非的常规剂量20-40mg每8小时一次，就可以改善PAH、PH-LHD或术后PH患者的血流动力学，还可有助于吸入肺血管扩张剂的停药而发生低血压的风险较低。米力农和PDE-5抑制剂均可协同增加前列腺素和吸入NO的治疗作用，提示有联合治疗的作用。我们避免内皮素受体拮抗剂（ERAs）在急性病患者中使用，是由于它们作用持续时间长，起效慢，以及它们存在引起液体潴留和肝脏损害的风险。新型鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱通过直接刺激鸟苷酸环化酶起到的作用与PDE-5抑制是相似的。除了在特定的患者人群中超适应征使用口服PAH特异性药物治疗的研究之外，尚无有关重症患者治疗的研究，那些研究也未能得到改善预后的结果。PAH相关不同疾病的考虑。咯血是PAH中不常见但有可能是致命的并发症，这与支气管动脉增生和/或血流动力学进展有关，也是长期抗凝及前列腺素的抗血小板作用引起的凝血功能异常的并发症。支气管动脉栓塞术对终止急性发作的咯血可能有效，但是咯血仍会反复频繁发作。伴随结缔组织病（特别是系统性红斑狼疮）的PAH在原发疾病活动时可能会恶化，需要加强免疫抑制治疗。肺静脉闭塞性疾病是PAH的一种危险的亚型，发生毛细血管后肺血管阻塞，会在PAH特异性治疗扩张肺小动脉后出现静水压性肺水肿。随着积极的利尿治疗，一些伴有PVOD的患者可能会耐受低剂量静脉注射前列腺素治疗，但是预后仍然很差。以下这3种PAH类型，即门脉性肺动脉高压、先心病并发右向左分流（艾森曼格综合征）引起的PAH、以及PAH患者围产期的管理，需要与PAH专科医师一道特别谨慎地处理，不在此作详细讨论。与左心疾病相关的肺动脉高压由左心疾病引起的肺动脉高压是所有肺动脉高压中最常见的原因，但是很少需要针对肺血管的治疗。对于大多数PH-LHD患者来说，肺动脉压上升反映的是由左室舒张功能障碍引起的充盈压上升。清除血容量是PH-LHD治疗的核心，并且在利尿之后常常会使肺动脉压恢复正常，同时PAWP下降。非选择性血管扩张剂是治疗PH-PLD的首选血管活性药，对于全身血流动力学不稳定的患者还要保留正性肌力药物（图3）。非选择性血管扩张剂如硝酸甘油和硝普钠通过降低PAWP而降低SVR和肺动脉压力，对PVR的影响较小，在平均动脉压正常或偏高时作为一线用药。奈西立肽与肺动脉高压及右心衰患者的肾功能不全有关，而且还不能降低PVR。当血管扩张剂不适宜用于处理PH-LHD引起的右心衰时，米力农和多巴酚丁胺均可提供正性肌力支持。我们更倾向于选择米力农，因为它降低PAWP和PVR的作用更明显，但是在没有全身灌注不足的患者，不应使用这些正性肌力药来降低PVR。在PH-LHD中超适应征使用PAH特异性治疗的药物并未被证明可以改善临床预后，仍是研究性的。对于特定的PH-LHD患者，尽管其左室充盈压正常，但PVR持续升高，长期超适应征口服PDE-5抑制剂治疗是可以改善血流动力学和/或症状，却不能改善预后，而其它PAH特异性治疗，如前列腺素，已被证实长期用于PH-LHD的治疗中与死亡率增加是相关的。在PH-LHD的患者中，任何选择性降低PVR的药物都会使左室充盈压上升，使急性肺水肿突然发作，同时或单独引起慢性液体过负荷，因此在开始任何PAH特异性治疗前就应该使PAWP降至正常。心脏移植术是心衰终末期的金标准治疗，但是显著升高的PVR则是它的禁忌征之一。应用米力农长期治疗和/或超适应征应用PDE-5抑制剂可以改善心脏移植等候者的PVR，但是长期使用左室辅助装置使左室去负荷往往会更有效。肺部疾病引起的肺动脉高压肺部疾病是所有肺动脉高压中第二个最常见的原因，同时也是ICU中肺动脉压的重要原因，但PAH特异性治疗并不能改善PH-PLD的预后。PH-PLD最常见于肺移植的等候者和/或严重肺疾病急性加重期间，但是肺动脉高压往往只是轻-中度，很少出现严重低心输出量的右心衰。明显的肺动脉高压及有临床症状的右心衰更常见于在严重ARDS和气道高压的机械通气患者中，但很少需要PAH特异性治疗。PH-PLD的管理包括原发肺部疾病的治疗，低氧血症和高碳酸血症的纠正，及呼吸机设置的潜在损害最小化。建议用于ARDS患者机械通气管理中的右心保护策略包括通过降低潮气量（6ml/kg）及PEEP（理想的情况12cmH2O）以维持平台压28cmH2O，通过增加呼吸频率维持二氧化碳分压55-60mmHg。在ARDS患者中，吸入肺血管扩张剂（NO和前列腺素）可改善氧合、肺动脉压和右心功能，但并不能改善临床预后，可作为顽固性低氧血症的治疗手段。当用药物降低PVR治疗合并严重右心衰竭的PH-LHD患者时，为了避免因V/Q比例失调引起的氧合恶化（图3），吸入肺血管扩张剂是首选。结节病可通过低氧血症/肺实质性疾病和肺血管疾病引起肺动脉高压，超适应征应用PAH特异性治疗可以降低其肺动脉压力，但在肺实质疾病患者中存在一定比例的氧合恶化的风险。PAH患者的机械通气。高达1/3入住ICU的PAH住院患者进展为需要机械通气支持的呼吸衰竭，使住院死亡率增加达10倍之多。PH-PLD出现呼吸衰竭和右心衰需要与原已存在的PAH并发的呼吸衰竭相鉴别。肺动脉高压引起的右心衰患者处于正压通气引起不利的血流动力学影响的风险之中，高吸气压预测机械通气的肺动脉高压患者的死亡风险增高。正压通气使胸腔内压升高，降低静脉回流以及增加右室后负荷，从而使右室每搏量减少，尤其是在高气道压和/或高PEEP时。在重度肺动脉高压和右心衰患者中，气管插管可以引起严重的低血压，因此我们在任何时候都要尽可能避免气管插管，并且在插管前就预先开始给予正性肌力药物和/或缩血管药治疗。右心保护性机械通气策略应该用于气管插管的PAH患者，和早先提出的对ARDS患者的通气策略相同，目标是氧分压和二氧化碳分压达到正常，使缺氧性肺血管收缩达到最小的程度。血栓栓塞性肺动脉高压急性肺栓塞是新发肺动脉高压和右心衰的常见原因，肺栓塞患者并发右心衰，其死亡风险是增加的。抗血栓治疗是急性肺栓塞治疗的基础，对于大块肺栓塞引起了血流动力学不稳定或顽固性低氧血症则还包括溶栓治疗或取栓术。虽然还有少数患者将继续发展为CTEPH，但适当的抗栓治疗还是可使急性肺栓塞引起的右心功能不全得到改善或完全恢复的。液体复苏，联合（或不联合）正性肌力药物和/或缩血管药治疗，对使急性肺栓塞患者血流动力学的稳定通常是适当的的。全身性PAH特异性药物治疗可能会加重V/Q比例失调，因此在必要时，吸入肺血管扩张剂治疗是更可取的。CTEPH患者可能会表现为严重肺动脉高压和低心输出量性右心衰，因此必须给予PAH特异性治疗包括超适应征胃肠道外前列腺素和利奥西呱（图3）。在CTEPH患者中，肺动脉切开取栓及内膜剥脱术可显著改善症状和预后。急性肺栓塞或CTEPH引起的右心衰患者，因为他们心肺功能储备对于肺栓塞复发的耐受能力已经非常有限，通常要考虑植入下腔静脉过滤器。手术后的肺动脉高压心胸外科术后肺动脉高压的发生是由于肺损伤引起的PVR急性升高和体外循环的副作用与事先存在的肺血管疾病和/或左心充盈压上升重叠所致。右室充盈和收缩力异常可引起右心衰而无明显的肺动脉高压。左室辅助装置植入术后右心衰的风险最高，肺切除术后、二尖瓣术后和心脏移植术后则相对常见。术后右心衰的管理包括容量管理和正性肌力药物治疗，有时还联合吸入肺血管扩张剂，即使PVR没有明显升高。为了改善升高的充盈压，可能需要积极的液体清除，对于CVP＞20mmHg的患者建议早期血滤治疗，即使已给予了利尿处理。米力农和血管加压素的联合应用可以改善平均动脉压和心输出量并在改善肺血管阻力上效果良好。在术后肺动脉高压和/或右心衰患者中，吸入肺血管扩张剂可降低肺血管阻力和/或改善低氧血症，而对血压的影响极小。在改善术后右室功能方面，吸入NO比静脉注射米力农更有效，也不增加缩血管药物的需求。围术期超适应征口服西地那非可以增加对吸入NO的反应，而且有助于吸入NO的减撤且发生低血压的风险也低。未能鉴别分类的肺动脉高压新发肺动脉高压和/或右心衰的重症患者，在明确诊断之前可能需要先稳定其病情（图2）。我们推荐用右心导管和超声心动图来指导血管活性药物治疗，对于没有右心扩张或室间隔扁平的患者一般不需要降低肺血管阻力。左心疾病引起的肺动脉高压、肺实质疾病引起的肺动脉高压和肺栓塞占大多数，很少必须PAH特异性治疗的。应该运用右心保护性机械通气策略及足够的氧浓度来优化氧合。临床上容量过负荷或充盈压升高时给予经验性利尿治疗是合理的。根据其均衡的舒张血管和正性肌力的特点，米力农可以作为一线药物用来降低肺血管阻力，如果全身血管阻力下降可联用加压素治疗，因其对PVR的效果更为有益。对于病因未明的肺高动脉高压患者不鼓励给予全身性PAH特异性治疗（尤其是静脉注射前列腺素），对于必须要降低肺血管阻力的患者，吸入肺血管扩张剂可能会更合适。对急性不稳定的、可疑肺栓塞的患者，在权衡利弊之后可以考虑进行经验性溶栓治疗。围术期肺动脉高压的处理肺动脉高压围术期的风险是与肺动脉高压及右心衰的严重程度成比例的，一般情况下应该避免在肺动脉高压引起的右心衰和右房压升高的患者中进行择期手术。在围手术期，液体转移、机械通气和炎症介质的释放可引起肺动脉高压和右心功能的恶化。严重肺动脉高压患者在接受非心脏大手术后一个月内的死亡率为7-10%，常见的术后并发症包括呼吸衰竭和右心衰。已存在右房压升高和/或心输出量减少等右心衰失代偿证据的患者，若手术是必需的，也应先使其病情稳定再手术。下面这篇近期的综述对围术期肺动高压的管理进行了深入的讨论。（MinaiOA,YaredJP,KawR,SubramaniamK,HillNS.Perioperativeriskandmanagementinpatientswithpulmonaryhypertension.Chest.;(1):-.）肺动脉高压引起的右心衰的高级治疗面对药物治疗无效的顽固性肺动脉高压和/或右心衰患者，在有经验的医疗中心应该考虑进行高级的治疗手段，例如：双肺移植（DLT）、机械循环支持和房间隔球囊造口术。不能够接受高级治疗的终末期右心衰患者预后极差，并且发生心跳骤停后不大可能存活。双肺移植是终末期的PAH、PVOD、或PH-PLD的确切有效的治疗。在没有严重右心衰时，右室功能往往是正常的，因此心肺联合移植只针对严重不可逆肺动脉高压和合并严重心脏疾病的患者。PAH和/或右心功能不全的患者双肺移植术后早期的生存率低于其他双肺移植患者，但远期预后则相当。一旦出现药物难以治疗的右心衰，对有条件接受移植的患者应该考虑进行机械循环支持，以防止终末器官功能障碍的进展。机械循环支持在急性或新发的肺动脉高压的恢复或稳定中起到桥梁的作用，为药物治疗起效赢得时间。在保守治疗不能使右心衰好转时，对于适宜接受移植的患者，静-动脉体外膜氧合（V-AECMO）支持作为其向双肺移植途的过渡，可维持其血流动力学及氧合稳定，并能够使缩血管药物和正性肌力药物减撤。重症患者（尤其是那些以ECMO支持作为过渡的患者）接受双肺移植术后的预后可能不如病情稳定的接受双肺移植术的患者，但生存率仍然高于处于疾病自然病程终末期的患者。右室辅助装置在肺动脉高压引起的右心衰和PVR显著升高患者中的使用仍然处于实验阶段，而往病态的肺动脉增加血流可导致肺出血和/肺水肿的发生。对于药物治疗无效的PAH患者，在其出现呼吸衰竭或不可控的右心衰之前，房间隔球囊造口术（BAS）可以作为姑息治疗的一种方法或作为向接受双肺移植术的过渡。经皮房间隔球囊造口术在心房水平建立一个右向左分流，绕过梗阻的肺循环增加左室充盈和全身血流，提高全身氧供，尽管会引起血氧饱和度的轻度降低。在大多数已发表的系列相关文献中报告，这类患者接受房间隔球囊造口术的围术期死亡率为5-7%或更少，而术后1个月的死亡率可达15-20%。术后死亡的预测因子包括右房压升高、失代偿需要入住ICU、术后低血氧饱和度、以及除了晕厥之外的BAS其它指征。房间隔球囊造口术的禁忌征有：严重右心衰需要血流动力学支持的重症患者、右房压＞20mmHg的患者、静息吸入室内空气血氧饱和度＜90%的患者，或左室舒张末期压力（LVEDP）＞18mmHg的患者。经仔细选择的适宜的患者在发展为终末期右心衰之前接受BAS术，联用PAH特异性治疗，中位生存时间为60个月或更长。结论在危重患者中肺动脉高压很常见，还可能因为右心衰而引起循环受累。引起重症患者肺动脉高压的病因众多，其中尤以左心衰和缺氧性肺疾病为多。ICU内的诊断评估可通过右心导管和胸部CT检查快速排除常见的病因。动脉性肺动脉高压（PAH）本身比较少见，但病情危重的PAH患者预后较差，而且需要积极的治疗，包括静脉注射前列腺素。肺动脉高压中右心衰的管理包括优化前负荷、降低肺血管阻力、及支持右心收缩及维持全身灌注。在诊断评估完成之前就给予经验性PAH特异性治疗可能会产生灾难性的后果。许多常用的血管活性药物通过对肺血管系统的作用而对右室后负荷产生有利或不利的作用。PAH特异性治疗可用于仔细选择的严重右心衰和肺动脉高压的患者，但存在低血压和低氧血症进一步恶化的风险。由于吸入性肺血管扩张剂有改善V/Q比值及低氧血症的效果，可能有更广的使用范围。对于肺实质正常和左心充盈压正常的肺动脉高压患者，应该给予前列腺素治疗。对于一些特殊的症状顽固的肺动脉高压患者需要考虑高级治疗，包括双侧肺移植、ECMO、或房间隔球囊造口术。尽管可用于治疗慢性PAH的医疗设备越来越多，但是肺动脉高压和右心衰病情严重的患者治疗仍然很困难，死亡的风险仍很高。

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